調Q激光聯合強脈沖光治療黃褐斑的meta分析

蔣 帥，李華玲，徐劍丹，陶佳，陳菊萍

(1.南京玄武簡自極醫療美容診所，江蘇 南京，210000；2.揚州大學醫學院，江蘇 揚州，225000；3.揚州大學附屬醫院皮膚科，江蘇 揚州，225009)

黃褐斑是臨床常見的面部疾病，為面部的黃褐色色素沉著斑，多對稱分布于頰部，額部和上頜也可發生，育齡期婦女尤易罹患[1,2]。其發病病因可能在一定遺傳基礎上與妊娠、長期口服避孕藥、日曬、不正規護膚品、內科疾病等有關[3-5]。發病機制可能和表皮屏障破壞、炎癥反應、血管改變、光老化、細胞自噬、非紫外線光熱源、氧化應激等有關[6-8]。黃褐斑的治療是聯合治療，包括外用藥物（如氫醌霜）、口服藥物（如維生素C、氨甲環酸）、光電治療等[9-11]，但治療效果不甚理想，容易復發。選擇什么樣的治療方法療效好，不良反應小且不易復發是臨床醫生很關心的問題，本研究采用 Meta分析對調Q激光聯合強脈沖光治療黃褐斑的療效、不良反應、復發率進行客觀、科學的評價，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Pubmed、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普、Cochrane、Web of science、Elsevier science等數據庫，以激光、強脈沖光、黃褐斑為檢索詞，截止到 2019年12月。

1.2 納入標準

（1）研究對象：公認診斷標準（①通常在兒童期或青年期發病，表現為大小和形狀各異的脫色性白斑，周圍顏色正常或有色素增加。②皮損好發于面部、頸部、手背和軀干；腔口黏膜及周圍皮膚也易受侵犯，如眼、鼻、口、耳、乳頭、臍、陰莖、女陰和肛門；亦常見于外傷部位；白斑部位的毛發通常也變白。③排除炎癥后色素減退斑、斑駁病、特發性色素減退斑、白色糠疹、無色素痣和貧血痣等皮膚病。）診斷的黃褐斑患者，年齡≥18歲、性別不限、病程不限、病例來源不限；（2）研究類型：調Q激光+強脈沖光VS調Q激光治療黃褐斑的隨機對照試驗。

1.3 干預措施

對照組給予調Q激光，治療組給予調Q激光聯合強脈沖光治療；對照組和治療組的療程一致。

1.4 排除標準

①孕婦及哺乳期婦女；②既往做過化學性剝脫術、磨削術或其他換膚術者；③有凝血功能異常、血栓形成傾向的患者；④有重要臟器嚴重疾病、自身免疫性疾病、免疫功能障礙病史者。

1.5 結局指標

圖1 文獻篩選流程及結果

根據治療前后黃褐斑顏色深淺及面積大小變化，分為痊愈、顯效、有效、無效四種。痊愈為皮膚黃褐斑顏色完全消失或色斑面積消退達到 90%及以上；顯效為皮膚黃褐斑顏色明顯變淡，色斑面積消退60%～89%；有效為皮膚黃褐斑顏色有所變淡，色斑面積消退 30%～59%；無效為皮膚黃褐斑顏色未見變淡，色斑面積消退不足 30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數）/總例數×100%。

1.6 資料提取及文獻質量評價

文獻選取和文獻數據抽取由5位研究者按照數據抽取表獨立進行。文獻質量評價采用Cochrane協作網偏倚風險評價標準，主要包括①隨機方法正確，②分配隱藏，③盲法，④結果數據完整，⑤選擇性結果報告，⑥其他偏倚。評估每個項目為“高風險”、“低風險”或“不清楚”。

1.7 統計學方法

Meta分析采用Revman5.3軟件。二分類變量采用RR及其95%置信區間（CI）為合并效應量，采用I2評價各組研究之間的異質性。如果P≥0.10，I2≤50%，則認為各研究之間無統計學異質性，可采用固定效應模型進行分析。統計學意義用P表示，P≤0.05，認為差異有統計學意義。評價結果的偏倚風險采用倒漏斗圖。

2 結果

2.1 文獻檢索

按照檢索策略，中文檢索詞為“ 黃褐斑”“激光”及“強脈沖光”；英文檢索詞為“melasma”“laser”及“intense pulsed light”。共檢索出133篇相關文獻。通過去重復剩下103篇，通過閱讀文獻題目、摘要剩下12篇，最后通過閱讀全文剔除非隨機試驗及結局指標不同的文獻，最終納入7篇文獻。流程圖見圖1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 納入文獻的基本信息

納入文獻的治療組與對照組中患者的基線一致，具有可比性。干預措施均為調Q激光聯合強脈沖光VS調Q激光治療。治療組與對照組療程一致，見表1。

2.3 納入文獻的偏倚風險

納入的7個 RCT研究中，4項研究隨機方法為低風險[12,13,16,18]，3項研究隨機方法為不清楚[14,15,17]；7項研究均未描述分配隱藏，無從得知是否選擇性發表；7項研究均未描述盲法；均無失訪研究。見圖 2。

圖2 偏倚風險條形圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率的meta分析

7項研究采用二分類方法對總有效率進行描述。結果顯示調Q激光聯合強脈沖光治療黃褐斑的總有效率顯著優于單用調Q激光（RR=1.25，95%CI[1.10，1.41]，Z=3.58，P=0.0003），見圖 3。

圖3 兩組患者總有效率的meta分析森林圖

2.4.2 不良反應

不良反應主要包括紅斑、刺痛、色素沉著、色素脫失等，在治療組和對照組中均有發生。由于納入的研究在報告不良反應時描述方式不一致，且紅斑刺痛等不良反應較輕微，色素沉著為較嚴重的不良反應，所以我們從色素沉著方面探究治療組和對照組在不良反應上的差異。在我們納入的7篇研究中，1篇研究未描述不良反應[18]，2篇研究未描述研究中色素沉著的發生[13,16]，我們對其余4篇研究進行色素沉著的meta分析。結果 顯示兩組患者色素沉著發生率無明顯差異（RR=0.88，95%CI[0.36，2.17]，Z=0.27，P=0.79），見圖4。

圖4 兩組患者色素沉著發生率的meta分析森林圖

2.4.3 敏感性分析

考察meta分析結果的穩定性采用敏感性分析，即通過改變納入標準（尚有爭議的研究）、排除低質量的研究或采用不同統計學方法/模型分析同一組資料，觀察meta分析結果的變化情況，借以考察其穩定性如何。對總有效率進行敏感性分析：改變合并效應量分析模型，結果顯示總有效率結果未發生統計學意義改變。逐一排除納入研究后觀察效應量和P值改變，結果顯示排除任何文獻，總有效率的效應量未發生顯著變化。以上 2種方法均提示總有效率的 Meta分析結果有較好的穩定性和可靠性。

2.4.4 發表偏倚分析

應用Revman5.3軟件對納入總顯效率指標的研究進行發表偏倚檢測，繪制倒漏斗圖，文獻分布對稱，提示不存在發表偏倚，結果見圖5。

圖5 兩組患者總有效率的倒漏斗圖

3 討論

黃褐斑為后天性面部色素沉著斑，是與美容有關的疾病，治療目的是淡化色素，減少復發。目前采取的是系統藥物（西藥、中藥）、外用藥物、光電等的聯合治療。調Q激光及強脈沖光是治療黃褐斑臨床應用較廣的物理方法，但單用時治療效果不是很滿意，容易復發，所以有學者做了調Q激光聯合強脈沖光治療黃褐斑的研究，我們試圖通過meta分析觀察聯合治療的效果是否優于單一治療，不良反應是否增加，復發率是否減少，以期為臨床醫生選擇方法提供依據。

調Q激光主要是應用亞細胞選擇性光熱作用的原理，人體表層和真皮黑素顆粒對激光能量進行選擇性吸收，能夠將黑素瞬間爆破為細小的碎片，最終被人體吞噬細胞所清除[19-20]，達到漸漸淡化色素的目的，這是一種機械爆破的作用。強脈沖光是一種非相干寬譜可見光，能夠將皮膚組織中的色素團塊吸收，通過光熱作用將色素團塊分解、破壞，最終使黃褐斑顏色變淡或消失[21-22]，同時通過光熱作用和光化學作用，使深部的纖維組織重新排列、恢復彈性，并增強血管功能、改善循環。本研究采用 Meta分析對調Q激光聯合強脈沖光治療黃褐斑的療效進行評價，結果顯示調Q激光聯合強脈沖光治療黃褐斑的總有效率顯著優于單用調Q激光（RR=1.25，95%CI[1.10，1.41]，Z=3.58，P=0.0003）。在我們的文獻檢索結果中，另有一篇英文文獻[23]因結局指標不同而未能納入meta分析，其結果顯示調Q激光聯合強脈沖光在療程3周后取得mMASI評分60%的改善，單用調Q激光則在療程4周后取得mMASI評分40%的改善，調Q激光聯合強脈沖光在起效時間及改善程度上均優于單用調Q激光。在不良反應方面，我們對色素沉著進行了meta分析，結果顯示兩組患者色素沉著發生率無明顯差異（RR=0.88，95%CI[0.36，2.17]，Z=0.27，P=0.79）。

本研究存在以下不足：納入研究的方法學質量不高，雖然是隨機對照研究，但納入研究均未描述分配隱藏方案和盲法，可能導致治療效果被夸大；納入的7項研究均未提及無盲法或盲法實施不嚴格可造成監測偏倚；納入研究未詳細描述出現不良反應的人數，未對治療后復發情況描述。綜上所述，調Q激光聯合強脈沖光治療黃褐斑具有較好的療效，并優于單用調Q激光治療。在不良反應方面，兩組患者色素沉著發生率無明顯差異，希望以后有更高質量、更全面的隨機對照試驗。

單一應用調Q激光治療短期療效確切，但其主要缺陷為遠期復發率偏高，與強脈沖光聯合應用可取得良好的臨床療效。強脈沖光主要利用寬光譜光源進行治療，其機理與調Q激光不同，強脈沖光面部整體治療效果較好，調Q激光局部治療效果顯著，兩者聯合應用的臨床價值高于單用其中一種。調Q激光與強脈沖光治療間隔1周以上，本次納入的研究調Q激光治療為2周-2月1次，強脈沖光治療為3周-2月1次，療程為5-10月，調Q激光可達到1周1次，強脈沖光一般為1月1次，具體治療次數及時機、療程可由診治醫師根據病情、療效、不良反應、患者依從性等及時調整。