利伐沙班與維生素K拮抗劑預(yù)防骨科創(chuàng)傷后下肢靜脈血栓的臨床效果分析

黃 垚，趙新昂

（1.西安市第九醫(yī)院醫(yī)教科，西安 710054；2.西安市兵器工業(yè)五二一醫(yī)院急診科，西安 710065）

靜脈血栓形成指的是靜脈內(nèi)血液異常凝結(jié)，尤其易發(fā)于下肢靜脈，而發(fā)生于下肢深靜脈腔內(nèi)的異常凝結(jié)則為下肢深靜脈血栓形成。下肢靜脈血栓形成的危害不容忽視，輕者引起小腿腫脹、肌肉疼痛、壓痛、下肢水腫等，重者引起肺栓塞[1-3]。資料顯示，下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生率為1‰，12周內(nèi)的病死率達(dá)到15%，20%的廣泛性下肢深靜脈血栓形成可進(jìn)展成下肢深靜脈血栓后綜合征，約90%的肺栓塞是由下肢深靜脈血栓形成所致[4-6]。骨科創(chuàng)傷患者由于創(chuàng)傷和手術(shù)引起自身凝血機(jī)制激活，手術(shù)操作引起血管內(nèi)膜損傷，術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)，長(zhǎng)時(shí)間處于被動(dòng)體位等多方面因素影響，容易出現(xiàn)血流瘀滯，血液高凝狀態(tài)。因此，臨床需使用抗凝藥物預(yù)防下肢靜脈血栓形成，但抗凝藥物會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是骨科手術(shù)后，可能引起切口持續(xù)滲血、切口內(nèi)血腫形成、感染等事件。目前指南對(duì)血栓預(yù)防藥物的選擇及使用時(shí)機(jī)均缺少高等級(jí)的證據(jù)支持[7-9]，故預(yù)防性使用抗凝藥物需要審慎。國(guó)內(nèi)有較多研究使用抗凝藥物預(yù)防關(guān)節(jié)手術(shù)后靜脈血栓形成，各抗凝藥物的有效性基本無(wú)所爭(zhēng)議，對(duì)降低靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率均顯示出了較好的效果，最主要的問(wèn)題就是在安全性上[10]。本研究選擇2種口服抗凝藥物華法林和利伐沙班來(lái)用于骨科創(chuàng)傷后下肢靜脈血栓形成的預(yù)防，比較二者的有效性與安全性，以期為臨床抗凝決策提供參考。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月－2019年5月我院收治的150例骨科創(chuàng)傷患者，隨機(jī)分為利伐沙班組、華法林組與對(duì)照組，各50例。利伐沙班組，男27例，女23例，年齡38～73歲，平均年齡（47.43±7.55）歲；華法林組，男29例，女21例，年齡33～75歲，平均年齡（45.38±9.01）歲；對(duì)照組，男24例，女26例，年齡35～74歲，平均年齡（46.82±7.14）歲。3組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡滿(mǎn)18周歲；2）術(shù)前經(jīng)雙下肢血管多普勒超聲證實(shí)無(wú)下肢靜脈血栓形成；3）無(wú)血液系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有既往血栓史或下肢血管疾病史；2）伴有慢性阻塞性肺??；3）雙下肢伴有皮膚缺損、感染；4）近4周內(nèi)使用過(guò)抗凝劑；5）有抗凝禁忌證；6）伴有心、肝、腎等重要臟器疾病、糖尿病、惡性腫瘤等；7）孕婦或哺乳期婦女。

1.3 方法

3組均由同一組醫(yī)師完成骨折手術(shù)，術(shù)后均予以規(guī)范的康復(fù)訓(xùn)練指導(dǎo)，利伐沙班組與華法林組在骨折術(shù)后6d開(kāi)始使用利伐沙班或華法林預(yù)防性抗凝，對(duì)照組無(wú)預(yù)防性抗凝治療。藥物及用藥方法：利伐沙班（拜耳公司，注冊(cè)證號(hào)H20181081，規(guī)格：10mg）每次10mg，每日1次；華法林[齊魯安替（臨邑）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133301]，起始劑量為5mg·d-1，后維持劑量使INR保持在2～3，每7d測(cè)1次INR。

1.4 觀察指標(biāo)

以預(yù)防性抗凝前（干預(yù)前）、抗凝5d（干預(yù)5d）、抗凝10d（干預(yù)10d）作為時(shí)間點(diǎn)，分別在這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行以下測(cè)定：1）血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血黏度高切、全血黏度低切、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等；2）凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）；3）D-二聚體（D-D）。術(shù)后長(zhǎng)期隨訪，對(duì)懷疑下肢靜脈血栓者進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，同時(shí)觀察出血并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組不同時(shí)間點(diǎn)血液流變學(xué)指標(biāo)比較

見(jiàn)表1。

表1 3組不同時(shí)間點(diǎn)血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s，n= 50）

表1 3組不同時(shí)間點(diǎn)血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s，n= 50）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05

組別 時(shí)間 全血黏度高切/（mpa·s）全血黏度低切/（mpa·s）血漿黏度/（mpa·s） 紅細(xì)胞聚集指數(shù)利伐沙班組干預(yù)前 4.54±0.71 9.03±1.74 1.30±0.59 2.09±0.74干預(yù) 5 d 4.56±0.87 9.03±1.61 1.35±0.67 2.07±0.69#干預(yù) 10 d 4.63±0.50# 9.12±1.77 1.46±0.54 2.15±0.66#華法林組干預(yù)前 4.55±0.69 9.01±1.61 1.32±0.63 2.12±0.88干預(yù) 5 d 4.59±0.71 9.08±1.55 1.47±0.59 2.29±0.72#干預(yù) 10 d 4.82±0.65# 9.21±1.28 1.54±0.78 2.23±0.65#對(duì)照組干預(yù)前 4.43±0.85 9.17±1.83 1.28±0.60 2.10±0.64干預(yù) 5 d 4.59±0.62 9.54±1.90 1.51±0.69 2.77±0.91干預(yù) 10 d 5.11±0.73 9.76±1.53 1.74±0.95 3.15±0.74

2.2 3組不同時(shí)間點(diǎn)凝血功能指標(biāo)與D-D 水平比較

見(jiàn)表2。

表2 3組不同時(shí)間點(diǎn)凝血功能指標(biāo)與D-D水平比較（±s，n= 50）

表2 3組不同時(shí)間點(diǎn)凝血功能指標(biāo)與D-D水平比較（±s，n= 50）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05；與華法林組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 TT/s PT/s APTT/s Fbg/（g·L-1） D-D/（μg·L-1）利伐沙班組干預(yù)前 15.48±4.39 13.18±3.91 32.62±4.73 3.36±0.64 331.17±90.53干預(yù) 5 d 15.53±3.09# 13.26±3.63# 33.73±5.47 3.55±0.74 385.36±84.37#干預(yù) 10 d 16.76±3.14# 13.71±3.84# 35.73±5.11 3.83±0.97# 406.32±74.37#△華法林組干預(yù)前 13.11±5.04 14.09±4.17 31.96±4.37 3.55±0.68 309.62±103.27干預(yù) 5 d 14.27±3.28# 14.37±3.73# 32.67±3.73# 3.63±0.91 358.16±95.53#干預(yù) 10 d 17.64±3.13# 14.73±4.28# 34.52±5.03 3.92±0.85# 437.34±82.52#對(duì)照組干預(yù)前 14.73±4.38 14.22±3.17 30.63±4.11 3.31±0.77 336.26±113.26干預(yù) 5 d 17.44±4.17 16.85±2.58 34.53±3.74 3.59±0.82 413.27±121.83干預(yù) 10 d 19.41±3.14 17.71±3.05 36.90±6.27 4.24±0.79 673.28±173.02

2.3 3組靜脈栓子檢出情況比較

利伐沙班組檢出靜脈栓子1例，檢出率為2.0%；華法林組檢出靜脈栓子0例，檢出率為0；對(duì)照組檢出靜脈栓子7例，檢出率為14.0%。利伐沙班組和華法林組靜脈栓子檢出率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 安全性分析

利伐沙班組出現(xiàn)2例鼻衄、齒齦出血，華法林組出現(xiàn)出現(xiàn)5例鼻衄、齒齦出血，1例皮下瘀斑面積≥50cm2，未見(jiàn)其它出血事件，3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

抗凝藥物種類(lèi)多，傳統(tǒng)的抗凝藥物有肝素類(lèi)和華法林，肝素類(lèi)為皮下注射給藥，由于抗凝持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，皮下注射易增加患者的痛苦，降低依從性，且嚴(yán)重腎功能不全者禁用；華法林是一種維生素K拮抗劑，為口服用藥，這點(diǎn)優(yōu)于肝素類(lèi)藥，但缺點(diǎn)是需要監(jiān)測(cè)INR[11]。利伐沙班為新型的口服抗凝藥物，且無(wú)需監(jiān)測(cè)INR。華法林是經(jīng)典的抗凝藥物，抗凝效果好，但是容易受食物、藥物等因素影響，個(gè)體間的差異較大，特別是對(duì)于長(zhǎng)期服用廣譜抗生素的患者，腸道內(nèi)大腸桿菌滅活，引起維生素K合成不足，在這種情況下，抗凝效果將會(huì)增強(qiáng)，從而引起出血[12-13]。研究[14]表明，VKORC1-1639G＞A與CYP2C9*3基因多態(tài)性可導(dǎo)致華法林預(yù)防骨科手術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的穩(wěn)定劑量改變。目前一般是將華法林用于深靜脈血栓形成的治療，而不常用于其預(yù)防。但是只要規(guī)范使用抗凝藥物均能有效預(yù)防深靜脈血栓形成[15-16]。利伐沙班是一種直接X(jué)a因子抑制劑，可對(duì)凝血機(jī)制的級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)中共同通路起始環(huán)節(jié)的Xa因子產(chǎn)生抑制作用而發(fā)揮抗凝作用，無(wú)抗凝血酶Ⅲ的介導(dǎo)，可影響凝血瀑布的內(nèi)、外源性途徑。利伐沙班可有效預(yù)防深靜脈血栓形成，可將有臨床癥狀的血栓栓塞危險(xiǎn)度降低64%，將終點(diǎn)事件發(fā)生率降低49%[17-18]。研究[19]比較了7種新型口服抗凝藥的有效性，利伐沙班對(duì)靜脈血栓栓塞癥的效果僅次于阿哌沙班。

本研究結(jié)果顯示，隨著干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，3組的血液流變學(xué)指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)和D-二聚體水平均呈不同程度升高，對(duì)照組在無(wú)干預(yù)的情況下，升高程度較利伐沙班組和華法林組明顯，利伐沙班組和華法林組比較之間的差異很小，提示利伐沙班與華法林對(duì)骨科創(chuàng)傷患者體內(nèi)微觀環(huán)境的影響相似，能夠有效改善血液流變學(xué)和凝血功能。從宏觀上比較，利伐沙班組的靜脈栓子檢出率為2.0%，華法林組為0，對(duì)照組為14.0%，對(duì)照組無(wú)干預(yù)靜脈栓子檢出率明顯提高，可見(jiàn)預(yù)防性抗凝可使骨科創(chuàng)傷患者獲益。利伐沙班作為一種新型的抗凝藥，抗凝效果雖顯著，但可能增加出血并發(fā)癥。一項(xiàng)涵蓋13123例樣本數(shù)的多中心研究表明，利伐沙班會(huì)增加切口并發(fā)癥[20]。研究[21]表明，利伐沙班比低分子肝素和阿司匹林更容易引起切口瘀斑、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等部位的出血。本研究結(jié)果顯示，利伐沙班和華法林主要是引起小出血，差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，利伐沙班能有效預(yù)防下肢靜脈血栓形成，安全性較高，且用藥方便，可作為優(yōu)選。但本研究樣本數(shù)較小，利伐沙班作為一種新藥，臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，有必要對(duì)其有效性和安全性作進(jìn)一步觀察。