一氧化氮吸入聯合高頻通氣對呼吸窘迫綜合征患兒血氣狀態及并發癥的影響

季靜，黃雅玲，高健，馬紅梅，白梅

（遼寧省健康產業集團阜新礦總醫院 兒科，遼寧 阜新123000）

呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome,RDS）是新生兒臨床治療中較為常見的嚴重疾病。其由于肺表面活性物質（pulmonary surfactant, PS）缺乏所致，為出生后不久出現呼吸窘迫并進行性加重的臨床綜合征。由于其病理上有肺透明膜的改變，故又稱為透明膜病（hyaline membrane disease,HMD）。多見于早產兒，胎齡越小，發病率越高。目前，臨床上主要選用持續性呼吸道正壓通氣、肺表面活性物質、氣管插管等給予RDS 患兒治療，但總體療效及安全性均有待進一步提高[1]。高頻震蕩通氣（high frequency oscillatory ventilation, HFOV）應用過程中能夠在很小潮氣量情況下實現氧合提高，使肺損傷減輕[2]。吸入一氧化氮（NO）可促進肺血流有效增加，使氧合獲得改善，且可促進肺動脈壓力降低，避免肺動脈高壓發生[3]。本研究主要探討HFOV、NO 吸入聯合用于重度RDS 患兒的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月—2019年2月于遼寧省健康產業集團阜新礦總醫院收治的62 例重度RDS 患兒，根據治療方式進行分組。接受常頻通氣聯合NO 吸入治療的30 例患兒作為對照組，其中，男性19 例，女性11 例；出生7～15 h，平均（12.61±3.31）h；出生體重1 267.42～3 652.29 g，平均（2 626.84±593.52）g。接受HFOV 聯合NO 吸入治療的32 例患兒作為研究組，其中，男性20例，女性12例；出生7～16 h，平均（12.58±2.52）h；出生體重1268.38～3 654.41 g，平均（2 629.14±552.11）g。納入標準：①符合《實用新生兒學》[4]中重度RDS臨床診斷標準，并結合臨床癥狀和動脈血氣分析結果明確患兒存在呼吸衰竭，經支氣管舒張劑等藥物治療后效果不理想；②胎齡28～36周早產兒及胎齡≥37周的有高危因素的足月兒；③經一般吸氧治療無效，需行輔助通氣救治；④呼吸窘迫癥狀表現為進行性加重；⑤診治資料保存完整；⑥家屬自愿同意患兒參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：①存在先天畸形、氣胸引起呼吸衰竭；②存在出血傾向或出血性疾病、復雜性先天性心臟病及嚴重循環衰竭、貧血等；③有常頻通氣、HFOV、NO 吸入治療禁忌證。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患兒均給予水電解質及酸堿平衡維持、營養支持、血管活性藥物、感染預防、臟器功能保護等。

1.2.1 NO 吸入治療使用NO 質量流量控制儀（上海諾芬生物技術有限公司）行流量調節，范圍為0～200 ml/min。使用NoxBox plusiNO 治療監護儀（英國貝風德科技有限公司）行NO濃度監測，范圍為0～200 ppm。呼吸機NO 接入，初始劑量為20 ppm，患兒無反應則調節至40 ppm。吸入NO ＞5 ppm時，以5的倍數進行調節。經治療后如患兒動脈血氧飽和度（SaO2）＞85%，動脈血氧分壓（PaO2）＞50mmHg，先將呼吸機、吸入氣氧濃度（FiO2）參數下調至安全范圍，患兒能夠維持正常血氧飽和度（SpO2），呼吸機參數保持不變。患兒狀態恢復穩定后再嘗試將NO吸入濃度降低到5 ppm。若患兒SpO2未降低再進行相應調節。減少NO 時，如患兒病情惡化須將吸入濃度增加至20 ppm，至少吸入1 h。如效果理想則待患兒病情穩定后再行減量。如治療無效則再將NO 濃度調至10 ppm，吸入3 天后再上調濃度。患兒吸入NO 前、吸入后每隔2 天行1 次凝血功能、血常規監測。之后以患兒病情需要進行復查。如患兒病情穩定，未出現出血傾向，可每隔3 天進行1 次復查。

1.2.2 常頻通氣治療FiO2初始量設置為30%～100%，以患兒缺氧狀況及SpO2為根據進行合理調整。氣道峰壓初始量設置為15～25 cmH2O，根據患兒呼吸道狀況進行合理調節。呼氣末正壓通氣初始量設置為3～7 cmH2O，調節1～2 cmH2O/次。呼吸頻率初始設置為30～40 次/min。平均氣道壓力（MAP）初始量設置為5～12 cmH2O，根據患兒呼吸道狀況進行適當調節。患兒生命體征保持穩定狀態，SpO2＞95%；血氣分析結果較好，X射線片檢查顯示肺通氣良好；呼吸機相關參數下調至撤機參數；MAP ≤8 cmH2O，FiO2＜40%，患兒呼吸穩定，自主呼吸活躍，短時間內行吸痰后SpO2未見明顯下降，可行常頻通氣撤機。

1.2.3 HFOV 治療基礎流速設置為25～40 LPM，MAP 初始值設置為11～35 cmH2O，以患兒狀況和血氣分析結果為根據，上下調節1～2 cmH2O/次。謹慎增加MAP，防止患兒出現肺過度通氣。病情穩定后立即將MAP 值降低。振蕩壓力幅度初始值設置為26～75 cmH2O，上下調節幅度為3～5 cmH2O/次。振蕩頻率初始值設置為10～15 Hz/min。吸呼比初始值設置為33%。FiO2初始值設置為85%（53%～100%），調節時需使SaO2維持在≥90%。從常頻通氣或常頻通氣+NO 吸入改為HFOV 時，常頻通氣時FiO2維持不變，以患兒血氣分析結果為根據進行合理增減。偏置氣流初始值設置為10～20 L/min，上下調節幅度為5 L/（min·次），15 min 是最小調節周期。血氣指標須維持在適當范圍內，X射線胸片檢查顯示膈面位置在第8～9 后肋骨。MAP＜12 cmH2O，FiO2＜0.4；動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）為35～50 mmHg，pH 為7.25～7.45，PaO2為50～80 mmHg；吸痰操作后患兒SaO2未發生明顯變化，可判定為HFOV 治療成功[5]。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評估患兒紫紺、煩躁等癥狀均消失，體溫恢復正常，呼吸恢復平穩，反應良好，面色紅潤，肺功能指標水平恢復正常，PaCO2為35～45 mmHg，PaO2為70～90 mmHg，SpO2為90%～95%，判定為顯效；患者臨床癥狀及各項體征指標均恢復正常，呼吸急促、暫停偶爾發生，反應一般，面色紅潤，肺功能指標水平及有明顯改善，判定為好轉；患兒臨床癥狀、體征及血氣分析指標較治療前均無明顯好轉，或進一步加重，判定為無改善[6]。（顯效+好轉）/總例數×100%=總有效率。同時觀察呼吸機治療及患兒住院時間。

1.3.2 血氣狀態及氧合功能評估動態觀察患兒治療期間血氣狀況，分別在治療前（0 h）及治療后4 h、12 h及24 h行血氣分析檢測，指標包括血pH、PaCO2、SaO2及PaO2，并計算PaO2/FiO2、肺泡-動脈血氧分壓差。同時檢測患兒治療前（0 h）及治療后4 h、12 h、24 h 氧合指數（OI）評估患者氧合功能，FiO2×PaO2=OI。

1.3.3 安全性評估觀察患兒肺氣漏、動脈導管未閉（PDA）、新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）、右腦室內出血、慢性肺疾病、肺出血等并發癥。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析，計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組呼吸機治療時間、住院時間及總療效比較

兩組治療期間均無患兒死亡，救治成功率均為100%。兩組呼吸機治療時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組較對照組長；兩組住院時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（χ2=0.002，P=0.962）（見表2）。

表1 兩組呼吸機治療時間、住院時間比較

表2 兩組總有效率比較

2.2 兩組治療前后各血氣分析項指標比較

兩組治療前后各血氣分析項指標比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點pH、PaCO2、SaO2、PaO2、OI及肺泡-動脈血氧分壓差有差異（F=6.957、8.054、6.945、8.463、9.052 和4.952，均P=0.000）；②兩組pH、PaCO2、SaO2、PaO2、OI及肺泡-動脈血氧分壓有差異（F=3.853、6.457、4.995、6.368、7.845和3.051，均P=0.000），研究組治療后的pH、SaO2、PaO2、OI較對照組高，PaCO2、肺泡-動脈血氧分壓差較對照組低；③兩組pH、PaCO2、SaO2、PaO2、OI及肺泡-動脈血氧分壓差變化趨勢有差異（F=7.746、12.635、8.563、10.063、12.731 和9.563，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療前后各血氣分析項指標比較 （x±s）

2.3 兩組治療前后OI比較

兩組治療前后OI 比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點OI 比較，差異有統計學意義（F=12.845，P=0.000）；②兩組OI 比較，差異有統計學意義（F=14.845，P=0.000），研究組治療后較對照組低；③兩組OI 變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=16.545，P=0.000）。見表4。

2.4 兩組并發癥發生率比較

兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表4 兩組治療前后OI比較 （x±s）

表5 兩組并發癥發生率比較 例（%）

3 討論

RDS 患兒常在出生后不久出現臨床表現，一般于出生后6 h 內出現呼吸窘迫。26～30 孕周極不成熟早產兒，在產房即可出現癥狀；而一些較成熟的早產兒（＞34 周），可在出生3～4 h 后、甚至更晚才出現典型的RDS 的表現，這可能是因為早期有少量表面活性物質儲存，但在消耗完后產生不足所致。RDS 通常于出生后24～48 h 病情最重，病死率較高，能存活＞3 天者肺成熟度增加，病情逐漸恢復，表現為尿量增加、呼吸困難的緩解和血氧分壓的改善等。RDS 的發病隨早產兒胎齡的降低而增加。在28～32 周早產兒，發病率為30%～60%，32～36 周為15%～30%，＞37 周者為5%，較少發生在足月兒。發病高危因素包括：圍生期窒息、低體溫、前置胎盤、胎盤早剝、母親低血壓等。此外，有臨床數據顯示，剖宮產兒，尤其是宮縮尚未開始的選擇性剖宮產、雙胎的第二嬰和男嬰，隨著剖宮產率的升高，足月兒RDS 的發生率也有明顯提高，該類患兒臨床癥狀與早產兒相似，起病稍遲，但病情更為嚴重，且進展速度更快，易并發PPHN[7]。因此加強對RDS 足月兒有效救治方法進行深入研究具有重要臨床意義。糖尿病母親所生嬰兒比相應胎齡的非糖尿病母親所生嬰兒者RDS 的發生率增加5～6 倍，這是由于血中高濃度胰島素能拮抗腎上腺皮質激素對肺表面活性物質合成的促進作用。目前，肺表面活性物質、機械通氣是RDS 患兒的主要救治主要方式。近年來，吸入NO 在肺動脈高壓癥、難治性低氧血癥等疾病治療中均表現出良好應用效果，但目前吸入NO 與機械通氣聯合使用的研究還相對較少。本研究主要探討常頻通氣聯合NO 吸入、HFOV 聯合NO 吸入應用于RDS 患兒的效果及安全性，旨在進一步明確RDS 患兒的有效、安全治療方案。

NO 吸入可作為目前唯一的高度選擇性的肺血管擴張劑，其應用于RDS 患兒治療的作用機制主要表現如下：NO 表現出良好生理活性，吸入后能夠促進支氣管平滑肌、肺血管平滑肌發生有效舒張，進而使氣道壓力、肺動脈壓力明顯降低。RDS可導致肺毛細血管彌漫性損傷，通透性增強，引起肺水腫、肺泡萎陷、透明膜形成及肺不張，且內源性NO 合成及釋放均會明顯減少，導致肺血管萎縮，引起肺動脈高壓，使通氣血流出現比例失調，最終形成嚴重低氧血癥[8]。NO 吸入能夠將鳥苷酸環化酶激活，使環鳥苷酸增加，后者可能通過抑制細胞內鈣激活的機制，促使支氣管平滑肌及肺動脈血管平滑肌有效舒張，進而使通氣血流比例失調獲得有效糾正[9]。因此，吸入NO 可使RDS 患兒低氧血癥有效緩解，降低呼吸機使用條件，同時可明顯減輕肺損傷，對患兒總體療效的提高具有重要意義。

機械通氣應用于RDS 患兒治療的主要目的在于：改善患兒呼吸衰竭癥狀，減少并發癥，促進其生活質量有效改善；改善氣血狀態，促進血流動力學維持良好穩定性，避免或減輕肺損傷。彭好等[10]指出，在新生兒呼吸系統疾病救治過程中，以患兒病情變化情況作為根據選擇合理該病機械通氣方式，對救治效果提高極為重要。常頻通氣與NO 吸入聯合是發展于20 世紀末的新型醫學技術，并逐漸成為應用于新生兒科呼吸治療的常用技術。CHENG 等[11]指出，患兒存在持續性呼吸窘迫，同時伴有呼吸衰竭情況下，其肺內通氣換氣會明顯受阻，行常規機械通氣及肺血管擴張藥物治療往往無法獲得理想效果，NO 吸入對肺部血管周圍平滑肌造成刺激，促進血管擴張，使患兒低氧癥狀有效改善。同時，NO 有效抑制血小板凝集，增加肺部血流再灌注，有助于RDS 患兒肺損傷減輕[12]。但有文獻指出，常頻通氣治療和低通氣、低壓力治療無法促進肺氧合功能獲得有效改善，而高通氣、高壓力治療又易引發高氧、肺組織氣壓傷等并發癥，且容易出現人機對抗問題[13]。因此需要尋找一種更為有效、安全的通氣方式。

HFOV 屬于目前臨床呼吸治療中逐漸廣泛應用的新型通氣方式，通常在常頻通氣治療失敗時應用。該方式能以極小的潮氣量，極高的頻率促進氧合改善，快速提高通氣效率。HFOV 不會導致氣壓增加，不會造成肺損傷，避免肺泡萎縮發生，且可促進血氧結合度明顯提高。治療過程中，呼吸機內的氣流保持較高頻率通過胸壁震動時能夠引起壓力改變，在較低通氣壓力以及潮氣量狀態下實現氣體的有效交換，促進肺內氣體分布獲得明顯改善。治療期間，自主呼吸、呼吸機對抗問題不會出現，同時不會對肺泡表面活性物質造成損傷，降低肺部損害等并發癥發生率[14]。JEAN等[15]報道，HFOV 應用于重度RDS、氣漏綜合征、難治性呼吸衰竭、持續肺動脈高壓治療均表現出良好療效及較高的安全性。與常頻通氣比較，HFOV 潮氣量顯著更低，呼吸頻率更高，進而能夠保證每分通氣量的有效性，且能夠使用更高的MAP，提高氧合改善效果；主動呼吸以及高頻率胸廓震動有助于肺泡NO2快速降低。與常頻通氣比較，HFOV 治療時氣管遠端壓力更低，且氣道壓能夠保持相對恒定，無剪切力產生，肺泡能夠在持續擴張下保持良好通氣和換氣，因此能夠使患兒肺臟獲得有效保護，降低氣壓傷發生風險[16]。HFOV 與NO 吸入聯合使用，吸入NO 后肺動脈壓力可快速降低，有效增加肺血流，肺內血管分流明顯減少，通氣/血流的比值提高，使氧合有效改善。本研究中，兩組分別接受常頻通氣聯合NO 吸入治療、HFOV 聯合NO 吸入治療后，兩組治療總有效率分別為96.67%和96.88%，兩組有效率均較高，且組間比較無差異；同時，兩組救治期間肺氣漏、感染、肺出血、腦室內出血等并發癥發生率均較低，組間比較無差異，兩組術后住院時間比較無差異。該結果表明，常頻通氣、HFOV 聯合NO 吸入方式用于RDS 患兒治療均表現出良好的有效性及安全性，有助于提高患兒康復效果。同時，兩組經治療4 h、12 h 及24 h 后PaCO2、肺泡-動脈血氧分壓差及pH、PaO2、OI、SaO2等血氣分析指標水平較治療前均有改善，且研究組優于對照組。該結果表明HFOV 聯合NO 吸入治療RDS，可使患兒氧合功能顯著改善，獲得更理想血氣狀態改善效果。ALAIN 等[17]研究顯示，RDS 患兒接受HFOV聯合NO 吸入治療后1 h，其血氣指標開始改善，呻吟、呼吸困難、發紺等癥狀明顯緩解，NO 吸入24 h內，患兒各項癥狀及體征改善效果均有明顯提高，但隨著時間的延長，改善效果逐漸削弱。關于NO吸入劑量、時間與療效及相關安全問題還有待進一步加強研究。

綜上所述，HFOV 聯合NO 吸入治療RDS 新生兒，可有效改善氧合功能，減輕患兒臨床癥狀，改善血氣狀態，且并發癥較少，有助于改善患兒療效及預后。但治療期間須嚴格把握NO 吸入劑量及時間，根據患兒病情實際變化情況，及時選擇最佳的通氣方式進行治療，最大限度提高療效及安全性。