掃頻光學相干斷層成像技術及其在眼科的應用

黃智宇，胡毅成 綜述 周傳清，盧閆燁，任秋實，劉剛軍 審校

(1.北京大學深圳研究生院，深圳 518055；2.北京大學工學院生物醫(yī)學工程系，北京 100871；3.深圳灣實驗室生物醫(yī)學工程研究所，廣東 深圳 518071)

SD-OCT將寬譜光在空間分離并利用線探測陣列采集獲得干涉光譜，再利用重建得到深度信息[4]。相對于低速的時域系統(tǒng)，目前商用的SDOCT速度介于20～80 kHz(2～8萬次A掃描每秒)。對于臨床應用，眼科OCT系統(tǒng)的掃描成像時間不宜過長，一般為3～4 s，期間SD-OCT系統(tǒng)可提供20～30°范圍內(nèi)的三維圖像，在實際應用中不能完全滿足需要。SS-OCT是目前能夠突破OCT速度瓶頸的理想方案。SS-OCT采用比SD-OCT更長的波長進行成像，具有更深的生物組織穿透性，此外掃頻光源具有很高的瞬時相干性，可以實現(xiàn)更深的縱向成像范圍，我們預計SS-OCT在將來會成為眼科OCT的主流方案。

1 SS-OCT 的原理與優(yōu)勢

1.1 SS-OCT 的原理

不同于SD-OCT將寬譜光的不同波長成分在空間上進行分離(圖1A)，SS-OCT是將寬譜光的不同波長成分在時間上進行分離，從而采用一個單元探測器/平衡探測器進行信號采集(圖1B)，再通過重建從而得到不同深度返回的信號[5]。SS-OCT通常使用波長掃描光源，這種光源能夠在不同的時間上發(fā)出不同的波長，實現(xiàn)波長掃描光源的方式有多種，最常用的方案是在激光腔內(nèi)加入可調諧濾波器(圖2)。SS-OCT系統(tǒng)目前在價格上要比SDOCT系統(tǒng)要高，最新的微機電系統(tǒng)技術已經(jīng)可以用半導體技術將極小的可調諧濾波器和腔體集成在很小的空間內(nèi)形成極小的掃頻光源[6]，有望在不遠的將來有效降低掃頻光源的價格。

圖1 SD-OCT與SS-OCT原理對比圖[13]Figure 1 Comparison of the principles of SD-OCT and SS-OCT

圖2 一種常用的SS-OCT光源工作方案Figure 2 One common type of the swept light source

1.2 OCT 系統(tǒng)的靈敏度衰減與縱向成像深度

受限于光譜儀的設計，在SD-OCT采集單個波長信號時，會受到光學衍射極限以及相機陣元對區(qū)域積分探測的影響，其系統(tǒng)靈敏度會隨著成像深度的增加而發(fā)生衰減。在SS-OCT中，其靈敏度衰減則主要與光源本身的瞬時譜寬(線寬)有關，光源瞬時出射的光譜越窄，瞬時相干性越好，靈敏度隨著深度衰減也相對越小。目前眼科成像中，通過合理的激光器設計，SS-OCT系統(tǒng)的靈敏度能夠在10～50 mm的成像深度范圍內(nèi)做到衰減極低。

SD-OCT的成像深度由系統(tǒng)探測到的中心波長λ0(并非光源的中心波長)，系統(tǒng)能夠探測到的波長范圍Δλ(并非光源的波長范圍)，及系統(tǒng)對Δλ的采樣點數(shù)N決定[7]。SD-OCT系統(tǒng)中，λ0與Δλ由光譜儀的光學設計(包括光柵線數(shù)、相機鏡頭焦距、相機線陣寬度)決定，N則由線陣相機的像素數(shù)量決定，完成設計并確定元件后其探測量程一般無法修改。而對于SS-OCT，在光源每個掃頻周期的光譜帶寬不變時，Δλ和N則可以通過改變采集卡的采樣率與采樣點數(shù)去調整。因此，SS-OCT可以靈活的實現(xiàn)成像深度的改變。另一方面，部分掃頻光源也可以改變掃頻周期內(nèi)的光譜帶寬，從而影響系統(tǒng)的Δλ，實現(xiàn)探測量程的改變[8-9]。

基于低靈敏度衰減與 更大的縱向成像范圍，SS-OCT系統(tǒng)將可以獲得相較現(xiàn)有SD-OCT系統(tǒng)更大的成像深度，將能夠給對眼前節(jié)成像、大范圍眼底成像、眼軸長成像提供便利與可行性。

1.3 OCT 系統(tǒng)的光源波長

OCT系統(tǒng)的軸向分辨率由光源的中心波長與光源帶寬決定。目前掃頻光源的波長主要集中在1 060，1 310，1 500 nm波段[10]，因為這幾個波長的元件工藝成熟，價格相對低廉而且處于生物成像窗口。人眼后節(jié)成像的SS-OCT系統(tǒng)常采用1 060 nm波段，這是因為1 060 nm波段的光在人眼中的衰減較小，且能夠提供相對更好的分辨率。≥1 310 nm的波長的光會被人眼中大量存在的水分子所吸收[11]，導致成像的信噪降低[12]，所以不能用于眼底視網(wǎng)膜成像。然而1 310 nm光波具有很高的生物組織穿透特性，可用于眼前節(jié)成像，并已展現(xiàn)了良好的成像結果[13]。

相對于8 5 0 n m 的 眼底S D-O C T 系統(tǒng)，S SOCT成像系統(tǒng)由于利用了更長的1 060 nm光源波長獲得了針對深層組織的良好層析能力，可以更容易地穿透眼底，實現(xiàn)對脈絡膜和鞏膜組織信息的展示。

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1.4 OCT 系統(tǒng)的成像速度

成像速度是O CT 尤其O CT 血流成像(O CT angiography，OCTA)中最受關注的參數(shù)之一。目前，SD-OCT中采集速度受到線陣相機的速度的限制，目前能夠達到數(shù)十萬線每秒的采集速度[14]。SS-OCT則是通過光源的設計來提升掃頻速度。目前已有研究演示利用1.6 MHz的SS-OCT實現(xiàn)大視場(約80°)眼底三維體成像[14]。可以預見的是，SS-OCT系統(tǒng)在未來能夠低成本的實現(xiàn)每秒數(shù)個三維體積的掃描。

SS-OCT系統(tǒng)能夠提供極高的成像速度，在臨床上能更方便地獲取大視場眼底斷層圖像與大視場眼底OCTA圖像，為眼底外周區(qū)域的診斷提供準確有效的途徑。

2 SS-OCT 在眼科的應用

2.1 深層視網(wǎng)膜增強成像

視網(wǎng)膜成像是眼科O CT 成像的重要應用之一。相對于850 nm，1 060 nm具有更好的組織穿透性，可以實現(xiàn)對深層次視網(wǎng)膜的成像(如脈絡膜和鞏膜)。如圖3所示，1 060 nm的SS-OCT系統(tǒng)相對850 nm的SD-OCT系統(tǒng)更有利于鞏膜成像。

圖3 SD-OCT與SS-OCT對脈絡膜與脈絡膜/鞏膜邊界的成像對比Figure 3 Comparison of SD-OCT and SS-OCT images of the sclera and choroid

研究[15]發(fā)現(xiàn)：使用SS-OCT可以獲得更好的脈絡膜圖像，且成像一致性也有顯著提升。SS-OCT能更有效對脈絡膜成像，分離包括脈絡膜上間隙在內(nèi)的脈絡膜-鞏膜連接部，而這些層次在傳統(tǒng)的SD-OCT成像里則較難被區(qū)分[16]。

SD-OCT對深層組織的成像時信噪比相對不足，需要通過多次平均的增強模式提高信噪比，因此一般僅能提供較少幀數(shù)脈絡膜圖像，而較難實現(xiàn)對脈絡膜的三維成像。SS-OCT在可以輕松地實現(xiàn)對脈絡膜與鞏膜三維成像，獲得脈絡膜厚度地形圖(圖4)。利用SS-OCT，已有諸多文獻[17-18]報道了脈絡膜厚度變薄與老年黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)發(fā)展程度的關聯(lián)。同時也有部分研究者使用SS-OCT系統(tǒng)證明了中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變中(central serous cho rioretinopathy，CSC)脈絡膜厚度的顯著增加[19]。同時，鞏膜可視化程度在SS-OCT成像中也得到了提升，這使研究者能夠深入了解鞏膜的病變過程[20-21]，如病理性近視下的鞏膜變化規(guī)律[22]。

2.2 更大視場的眼底成像

SS-OCT的成像速度相較SD-OCT顯著提高，其能在短時間內(nèi)實現(xiàn)大范圍的數(shù)據(jù)采集。在目前的商業(yè)SD-OCT系統(tǒng)中，受限于成像深度與成像速度，單次三維采集一般限制在6～9 mm成像范圍內(nèi)。雖然采用多次采集再拼接的方式也可實現(xiàn)對更大視場的成像，但會延長成像時長，導致其在臨床應用上較難普及，另外三維配準的復雜性也加大了方法的實現(xiàn)難度[23]。相對SD-OCT，SS-OCT系統(tǒng)在成像深度與成像速度方面都顯著提升。成像深度方面，SS-OCT可獲取更深層的信息(圖5A，B)，以更好地適應眼球弧度造成的深度差異[24]。成像速度方面，目前基于SS-OCT系統(tǒng)在眼底成像中可以實現(xiàn)高達1.6 MHz的速度，比商用SD-OCT系統(tǒng)提升約10倍，能一次采集80～100°的眼底圖像[14]。

基于SS-OCT的大視場OCT已經(jīng)被用于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的診斷中，其結果可以更客觀地反映無血管區(qū)邊界處的結構變化[25]，并更準確地推斷疾病的嚴重程度[26]。針對糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷(diabetic retinopathy，DR)，研究[27-28]表明：大視場OCT對新生血管的早期發(fā)現(xiàn)起重要作用；也有回顧性研究[27]利用熒光造影成像驗證了大視場SS-OCT在檢測增生性視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)新生血管的有效性。

高速的SS-OCT能夠在短時間內(nèi)實現(xiàn)大范圍OCT成像(圖5C)。研究[29]表明采用SS-OCT能夠對AMD患者的視網(wǎng)膜微血管進行診斷與隨訪。在息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)的相關研究中。研究[30]發(fā)現(xiàn)：SS-OCT成像能顯示脈絡膜內(nèi)的血管異常，而這在以往僅能通過熒光造影實現(xiàn)。

圖4 SS-OCT可獲取脈絡膜血管及脈絡膜厚度地形圖Figure 4 Choroidal vessel map and choroidal thickness map can be generated by SS-OCT system

圖5 大視場SS-OCT成像Figure 5 Wide-field SS-OCT imaging results

在青光眼診斷中，相 比于傳統(tǒng)SD-OCT需要分3次掃描黃斑、視盤 和乳頭周圍神經(jīng)纖維層，SS-OCT利用其高速大視場成像優(yōu)勢，在 1次掃描中就可得到這3部分的結構信息和血流信息，這些大視場掃描的圖像對于判斷視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損范圍、確定缺損是否延伸到黃斑，以及乳頭和黃斑周圍的血管密度降低情況等細節(jié)可視化過程中起到重要作用[31-32]。

玻璃體后脫離經(jīng)常發(fā) 生在近視、白內(nèi)障、青光眼等視力受損疾病的早期，所以對玻璃體進行三維成像至關重要。如圖6所示，SS-O CT更深的成像深度，低靈敏度衰減與高信噪比等特性使其相對SD-OCT更適合采集玻璃體后部的圖像。有研究使用SS-OCT獲得了玻璃體后側高清晰圖像[33]，并展示了后玻璃體的OCT解剖圖像[34]。回顧性研究[29]利用SS-OCT成像比較了玻璃體黃斑牽引(vitreomacular traction，VT)和黃斑裂孔(macular hole，MH)患者的疾病分期情形。同時，研究[35-36]證明了SS-OCT能夠有效展示后部前皮質玻璃體囊袋(posterior precortical vitreous pocket，PPVP)結構，為揭示其生理功能奠定了一定的基礎。

2.3 OCT 血流成像

伴隨著OCT成像速度的提升，OCTA技術也開始更多的應用到了臨床，通過對同一位置的重復掃描獲得多張O CT斷層圖像，再對斷層數(shù)據(jù)進行數(shù)值計算得到血管的位置信息。SS-OCT的高速優(yōu)勢使其可以在大范圍內(nèi)實現(xiàn)高清OCTA成像[37]。

此外，S -OCT可以更好地獲取脈絡膜毛細血管層的OCTA成像結果[38]，并檢測脈絡膜毛細血管層的新生血管，從而對早期AMD實現(xiàn)診斷[39]。2017年，一項基于OCTA的研究[40]表明：在視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)以下的成像中，SS-OCTA比SD-OCTA具有優(yōu)勢，能更好地顯示出黃斑病變中的新生血管。

高速S S-O C T 可以實現(xiàn)短時間內(nèi)的大視場OCTA成像。圖7 展示了利用SS-OCT獲得的3 mm × 3 mm，7 mm × 12 mm及10 mm × 10 mm的OCTA成像結果。目前已經(jīng)有諸多研究展示了大范圍眼底成像[41]。因此SS-OCTA在對糖網(wǎng)或其他存在周邊區(qū)域血管病變的疾病的早期檢測中起重要作用[27]。SS-OCT可以準確定位糖網(wǎng)病血管的增生性改變，并監(jiān)測新生血管的發(fā)展。利用SS-OCTA對新生血管的血流和結構特征變化的進行連續(xù)評估和監(jiān)測將可指導治療策略[42]。

2.4 前節(jié)成像

前節(jié)OCT(anterior segment OCT，AS-OCT)是OCT成像在眼科的重要應用之一。SS-OCT具有較大的成像深度，因而更適合于眼前節(jié)的成像和分析。SS-OCT已經(jīng)實現(xiàn)對角膜、前房、虹膜和晶狀體等結構的高清成像[43-44]，這些結果將廣泛應用于眼科臨床相關參數(shù)的評估，如角膜地形圖、角膜層析成像、前段分析、生物測量及許多其他可能的臨床應用中[45]。

圖6 SS-OCT與SD-OCT對玻璃體后部的成像對比Figure 6 Comparison of SS-OCT and SD-OCT imaging in the posterior part of the vitreous

圖7 SS-OCTA成像結果Figure 7 SS-OCTA results

商用SD-OCT系統(tǒng)的成像深度是2～3 mm，而人體眼前房深度約為5 mm。相較眼底成像而言，眼前房成像對成像深度的要求也更高。雖然SD-OCT也可通過特殊方法實現(xiàn)成像深度的倍增，從而獲得包括晶狀體在內(nèi)的整個眼前節(jié)圖像[46]，但這些特殊方法很難在實際臨床應用中使用。SS-OCT能夠容易的實現(xiàn)對整個眼前節(jié)的成像(圖8)[24]。同時，有研究[47]使用SS-OCT對前節(jié)進行360°放射狀掃描成像，并實現(xiàn)對原發(fā)性開角型青光眼患者、瞳孔擴張后角度閉合患者虹膜體積的研究。利用高速SS-OCT能夠建立密集準確的角膜地形圖，可以用于評價包括角膜上皮在內(nèi)的角膜結構[48-49]，這將為激光近視手術這類需要角膜的準確定量的提供極大的便利。此外，角膜彈性研究和眼壓測量也越來越多通過SS-OCT去實現(xiàn)，因為速度優(yōu)勢和靈敏度優(yōu)勢使其更能夠大幅降低眼動干擾和實現(xiàn)深層成像[48,50]。

2.5 眼軸成像

最近的掃頻光源技術發(fā)展取得了長足的進步，已有研究[51]利用SS-OCT實現(xiàn)超快的成像速度[52]和超長的成像深度(米級別)。圖9展示了本課題組利用自主研發(fā)的SS-OCT對人眼成像的結果，表明了SS-OCT可以應用在眼軸長的精確測量及人工晶體參數(shù)計算中[53]。憑借這些嶄新的技術及SS-OCT采樣的靈活性，可以實現(xiàn)全眼的三維OCT成像[54-55]。在SS-O CT普及之前，白內(nèi)障術前 測量一方面是通過生物測量儀測量角膜厚度、前房深度、晶狀體厚度及眼軸長度等信息用于評估視力和選取植入晶體參數(shù)，但是目前商用技術是基于速度較慢的TD-OCT或SD-OCT的生物測量儀，測量過程相對復雜，測量精度有待提高。另一方面是利用Scheimpflug成像技術或眼前節(jié)SD-OCT測量晶狀體的結構信息，但是這兩個技術不能穿透整個晶體，其對晶狀體的分析主要基于晶狀體的前極。SS-OCT利用其超大成像深度的特性，可以在數(shù)秒內(nèi)完成整個眼前節(jié)結構成像和眼軸長信息的提取，為醫(yī)生提供了參數(shù)更全，速度更快，分辨率更高的眼球內(nèi)部結構信息，并能更好地檢測小的晶狀體渾濁[56]。

圖8 完整的前節(jié)SS-OCT成像結果，從角膜前表面到晶狀體后表面(使用自研的50 kHz，1 310 nm SS-OCT系統(tǒng)成像)。比例尺：400 μmFigure 8 SS-OCT imaging of anterior segment,from the cornea to the posterior surface of the lens (with a custom-built 50 kHz,1 310 nm SS-OCT).Scale bar:400 μm

圖9 超長深度SS-OCT成像Figure 9 Long range SS-OCT results

2.6 診療中的新應用與改變

SS-OCT與SD-OCT均采用頻域OCT成像原理，二者成像的結果具備極高的一致性。總體來說，SS-OCT可以產(chǎn)生更大的掃描范圍，探索視網(wǎng)膜更大的區(qū)域。更深的組織滲透與更好的成像脈絡膜和其他更深的結構，改善可視化的媒體陰影和更高的圖像對比度。

上文已分別介紹了SS-OCT系統(tǒng)相對SD-OCT系統(tǒng)的優(yōu)勢，并展示了基于這些優(yōu)勢所展開的應用研究。針對臨床，這些新應用可以大致分類為：1)可以更好地進行玻璃體可視化，有助于加深對如玻璃體黃斑牽引、黃斑裂孔、后部前皮質玻璃體囊袋等疾病的病因研究；2)可以更好地進行眼底外周視野OCT與OCTA成像的可視化，包括應用于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，黃斑病變中的新生血管、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變外周新生血管的診斷；3)提升脈絡膜與鞏膜的可視化程度，有助于加深鞏膜的病變過程，及脈絡膜與其他眼底疾病的關聯(lián)性研究；4)提升前節(jié)成像的成像速度與成像深度，可以用于角膜彈性研究、眼軸長測量、晶體分析、白內(nèi)障術前術后測量。

目前SS-OCT已經(jīng)在多個應用中展示了其獨有的特性，能夠協(xié)助診療以往SD-OCT很難判斷的疾病，且有希望在未來進一步得到拓展。

3 總結

SS-OCT能夠對眼前節(jié)，后節(jié)及全眼進行高質量的成像；其更低的深度方向靈敏度衰減與更快掃描速度使其能夠在短時間內(nèi)對更大的范圍進行成像；更長的深度成像范圍使其能夠更好地獲取整個眼前節(jié)與眼軸長圖像；更長的波長也使其在深層次組織成像上具備優(yōu)勢。盡管SS-OCT從多方面展現(xiàn)出優(yōu)于SD-OCT與TD-OCT的能力，但是目前能夠提供商業(yè)化的SS-OCT系統(tǒng)的公司依然相對較少。醫(yī)院里目前使用的SS-OCT產(chǎn)品普遍也就是100～200 kHz的成像速度，因此，高性能的SS-OCT將會贏得醫(yī)生的歡迎。但是較一般SD-OCT而言更高的開發(fā)成本是限制現(xiàn)階段SS-OCT普及的主要原因之一[5]。盡管存在一定的挑戰(zhàn)，其獨特的優(yōu)勢也逐漸受到臨床及認可。隨著技術的進步以及成本的降低，SS-OCT系統(tǒng)會在不遠的將來獲得臨床的普及。