靜脈用藥調配中心前置審核與干預的不合理用藥醫囑分析

黃獻川，陳宜鋒，楊李娜,謝麗君*

(1.福建醫科大學附屬漳州市醫院藥學部，福建漳州 363000;2.廈門大學附屬心血管病醫院藥學部，福建廈門 361000)

《醫療機構處方審核規范》明確指出：“藥師是處方審核工作的第一責任人，未經審核通過的處方不得收費和調配”。處方前置審核干預是調劑工作的第一關，對藥學人員提出了更高要求，尤其是審方藥師要擔當起法律責任。本文通過對靜脈用藥調配中心(pharmacy intravenous admixture service，PIVAS)前置審核干預的不合理靜脈用藥醫囑進行分類統計和帕累托圖法分析，旨在提升審方藥師對不合理用藥醫囑的認識，提高審方能力和靜脈輸液治療水平，降低輸液治療風險。

1 資料和方法

1.1 資料 從合理用藥軟件系統中提取福建醫科大學附屬漳洲市醫院PIVAS于2018年9月至2019年8月前置審核并干預的不合理靜脈用藥醫囑6746條，涉及14個病區。

1.2 方法 根據2018年《醫療機構處方審核規范》、2010年《靜脈用藥集中調配質量管理規范》的要求和藥品說明書、《臨床用藥須知》(2015年版)、相關文獻等對6746條不合理靜脈用藥醫囑進行分類統計，對統計結果和不合理靜脈用藥醫囑的構成因素進行帕累托圖法分析，并對各類因素類型涉及的典型案例進行分析。

1.3 帕累托圖法介紹 帕累托圖法又稱柏拉圖法、ABC分類法，其分析原理為累計構成百分比處在0%～80%為主要因素，歸為A類；80%～90%為次要因素，歸為B類；90%～100%為一般因素，歸為C類[1]。A類為關鍵少數，B類和C類構成次要因素的大多數,其核心思想是辨別決定一個事物眾多因素中的主次因素,直觀識別少數的但對事物起決定作用的關鍵因素和多數的但對事物影響較小的次要因素，從而有區別地確定管理方法[2]。

1.4 帕累托圖的繪制 以不合理用藥醫囑數為縱坐標繪制直方圖，以不合理用藥醫囑類型或病區為橫坐標，以累計構成百分比為縱坐標作折線圖，繪制帕累托圖[1-2]。

2 結果和分析

2.1 不合理用藥醫囑的帕累托圖及典型案例分析 不合理用藥醫囑類型依次為超劑量給藥、配伍與用藥頻次不適宜，均屬A類(主要因素)；B類(次要因素)為溶媒品種和用量不適宜；其他6個類型為C類(一般因素)，見表1、圖1。

表1 不合理用藥醫囑類型及因素類型Table 1 Types of irrational medical orders and related factors

圖1 不合理用藥醫囑類型的帕累托圖aFigure 1 Pareto chart of types of irrational medical ordersaa:不合理用藥醫囑類型1為超劑量給藥，2為配伍不適宜，3為用藥頻次不適宜，4為溶媒品種不適宜，5為溶媒用量不適宜，6為藥品規格選用不適宜，7為藥品用法不適宜，8為醫囑錄入錯誤，9為腸外營養使用不適宜，10為存在潛在用藥風險，11為療程不適宜

A類(主要因素)不合理用藥醫囑典型案例：(1)超劑量給藥所涉及藥品依次為維生素C注射液、維生素B6注射液、酚磺乙胺注射液、注射用頭孢呋辛鈉。 維生素C注射液藥品說明書與《中華人民共和國藥典 臨床用藥須知》明確提出，維生素C注射液靜脈滴注使用劑量為0.5～0.75 g/次，然而所有病區不管患者病情如何，都使用2 g以上劑量。該藥不僅氧化還原性強，穩定性差，可干擾血糖測定，而且對血管內皮也有一定刺激性，尤其是與氯化鉀、氯化鈉針劑同瓶混合滴注時，對血管刺激性更大，患者輸液的依從性降低。在無特殊使用要求的的情況下，審方藥師建議使用維生素C注射液不超過1 g劑量。維生素B6注射液體內半衰期長達15～20 d，藥品說明書上規定日劑量為50～100 mg，對住院時間長且頻繁使用200 mg劑量的患者，停藥后容易引起維生素B6缺乏綜合征藥品不良反應(ADRs)。酚磺乙胺注射液存在超劑量使用的現象，也普遍存在使用3 g以上的日劑量，該調查結果與有關文獻報道一致[3]。注射用頭孢呋辛鈉為第二代頭孢菌素類抗菌藥，在頭孢菌素類藥物中腎毒性較強，藥品說明書已明確指出應注意監測腎功能、65歲以上患者日劑量不超過3 g。然而臨床上這類患者常超劑量使用頭孢呋辛鈉1.5 g，tid。針對該類超劑量用藥醫囑，審方人員應依據《處方管理辦法》及時告知相關的醫師更改或重新確認。(2)配伍不適宜類型中，出現頻率最高是維生素C注射液2 g與胰島素混合后同瓶滴注，維生素C 注射液可在體內脫氫，形成可逆性氧化還原系統，使胰島素失活，導致體內血糖升高，而且干擾血糖測定，故不宜配伍應用，這與國內多篇文獻報道一致[4-6]。其次是地塞米松磷酸鈉注射液與含鈣離子溶媒如乳酸鈉格林注射液、鉀鎂鈣葡萄糖注射液不合理聯用，導致生成難溶性磷酸鈣鹽沉淀，屬理化配伍禁忌。(3)用藥頻次不適宜：①用藥頻次偏低，主要涉及0.5%甲硝唑氯化鈉注射液100 ml，bid；鹽酸氨溴索葡萄糖注射液 100 ml(含鹽酸氨溴索30 mg、葡萄糖5.0 g)，qd，均與藥品說明書規定的用藥頻次明顯不一致，導致療效欠佳。②用藥頻次偏高，主要為治療窗窄且容易發生中毒的多索茶堿氯化鈉注射液100 ml，0.3 g，tid或bid應用，明顯超出藥品說明書推薦的qd的使用規定[7]。

B類(次要因素)不合理用藥醫囑主要是溶媒的種類與液體量的選擇不適宜。許多藥物都有一定溶解度和酸堿理化性質，為確保穩定性、可溶性和療效，減少ADRs，尤其是抗腫瘤化療藥，在選擇溶媒載體時都應該警惕[8]。如腫瘤內科病區存在依托泊苷注射液未按照藥品說明書規定選擇氯化鈉注射液作為溶媒，且濃度未稀釋到≤0.25 mg/ml的情況，容易導致療效降低，出現喉痙攣等ADRs。該類型涉及的藥品還有地塞米松磷酸鈉注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液、蔗糖鐵注射液等，均未按藥品說明書要求選擇適宜的溶媒品種。臨床醫師應糾正腎病患者只能選用糖類輸液，糖尿病患者只能選用電解質輸液的觀念，也應結合針劑的使用要求合理選擇溶媒的品種與液體量。如在不影響藥液配置和療效的情況下，腎病患者緩慢輸入低液體量的電解質輸液、糖尿病患者緩慢輸入低液體量的糖類輸液，對基礎疾病沒有影響而且符合用藥要求。如糖尿病患者使用5%葡萄糖注射液50 ml(葡萄糖含量為2.5 g)稀釋地塞米松磷酸鈉注射液后輸入體內，在一定時間內只使用2.5 g葡萄糖，對糖尿病患者的血糖沒有明顯影響。

C類因素為一般因素，出現頻率少，常見不合理醫囑有以下幾種情況：(1)使用注射用培美曲塞二鈉(商品名 海玥)0.9 g劑量，醫囑卻選用9支規格為0.1 g/支的藥品，其金額遠高于使用2支規格為0.5 g/支藥品的費用。(2)用法錯誤，如將推注、泵入籠統寫成滴注。(3)醫囑錄入錯誤，主要有小數點少1位或多1位，導致劑量過低或過高，如維生素B6注射液使用劑量為10 mg/次，美洛西林鈉舒巴坦鈉使用劑量為37.5 g/次。(4)腸外營養液中一價陽離子總量應<150 mmol/L[8]，臨床常隨意增加電解質，從而破壞腸外營養液的穩定，如錯誤地將8 g濃氯化鈉注射液加入脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(19%)注射液(商品名 卡全)而導致藥品熱力學系統不穩定。如患者需要補充電解質，而且液體攝入量允許的情況下，可以考慮另外補充電解質，應加入其他輸液中使用。(5)存在潛在用藥風險或不適宜聯用，主要有抗菌藥物β-內酰胺類與硫酸依替米星注射液、異帕米星注射液二聯用藥。藥品說明書指出兩者序貫使用會影響藥物穩定性和療效，應錯開間隔使用，建議臨床先使用β-內酰胺類藥物再考慮間隔使用或沖管后使用上述兩種藥物。還有頭孢菌素類抗菌藥物與氫化可的松注射劑聯用，易導致氫化可的松注射劑的溶劑乙醇代謝受阻而出現雙硫侖樣反應；鹽酸萬古霉素與呋塞米注射液不宜聯用，由于鹽酸萬古霉素有耳、腎毒性，一般不應與其他具有耳、腎毒性的藥物聯用，包括利尿劑、氨基糖苷類抗菌藥物等[9]。(6)許多藥物未遵照藥品說明書推薦的使用療程進行治療，如莫西沙星注射液限定使用7～14 d、注射用阿奇霉素使用2 d等[3]。

2.2 不合理用藥醫囑主要涉及的病區及帕累托圖 本次調查發現，神經外科一、三病區、肝膽胰脾病區，胸心外科及胃小腸病區不合理用藥醫囑的占比為75.6%，屬于A類因素的病區；神經外科二病區、腫瘤放療病區不合理用藥醫囑的占比為14.0%，屬于B類因素的病區，見表2和圖2。經調查發現， A類病區患者在一年中出院人數最多，達6000例次以上， 而且病情均較復雜， 多數患者涉及重要臟器手術，醫師每天工作強度大，對合理用藥醫囑的重視不足。不合理用藥醫囑涉及的醫師情況符合工作量大、壓力大、容易出錯的一般規律，這與相關文獻報道一致[10-11]。

表2 不合理用藥醫囑涉及的病區及因素類型Table 2 Inpatient regions involved in irrational medical orders and factor categories

圖2 不合理用藥醫囑涉及的病區的帕累托圖aFigure 2 Pareto chart of inpatient regions involved in irrational medical ordersaa:不合理用藥醫囑涉及的病區1為神經外科一病區，2為肝膽胰脾病區，3為神經外科三病區，4為胸心外科病區，5為胃小腸病區，6為神經外科二病區，7為腫瘤放療病區，8為結直腸病區，9為五官科病區，10為乳腺外科病區，11為泌尿外科病區，12為婦科病區，13為骨科病區，14為腫瘤內科病區

分析中還發現，不合理用藥醫囑涉及的藥品與科室用藥特色相關，如肝膽胰脾病區使用保肝藥多烯磷脂酰膽堿注射劑常出現與禁用的5%葡萄糖氯化鈉注射液混合輸注現象，或在用藥醫囑中沒有體現輸液前后使用5%葡萄糖注射液沖管的措施；神經外科病區常將氫溴酸山莨菪堿、復方樟柳堿注射液加入500 ml輸液中滴注，而這兩種藥的藥品說明書中規定用法為靜脈推注，屬于未遵照藥品說明書用法給藥，勢必影響藥動學和療效；第二代強效止吐藥鹽酸帕洛諾司瓊注射液半衰期較長，止吐效果強，應每3 d使用1次為宜[12]，但病區存在每日1次用于止吐的現象，該用藥頻次是錯誤的。在外科病區普遍存在止痛藥氟比洛芬酯注射液用法用量錯誤的醫囑，如錯誤地將100 mg藥品加入100 ml生理鹽水注射液中滴注，該藥藥品說明書提及宜在最短治療時間內使用最低有效劑量，可以使ADRs降到最低，靜脈推注時間應>1 min，而且《成人手術后疼痛處理專家共識(2014)》給出的建議也為靜脈推注而非滴注給藥[13]。

3 討 論

3.1 根據主次因素解決存在的問題 應用分類統計法和帕累托圖法分析不合理用藥醫囑能夠便捷、直觀地查找重要因素，掌握主要問題所在，有利于解決問題。如維護好用藥醫囑模版、完善臨床用藥路徑等可大幅提高醫囑的合格率，但也有一定的局限性，不能體現一般因素中潛在致命或可能致命風險的重要性。如藥師在審核醫囑時發現有左氧氟沙星氯化鈉注射液與鹽酸多索茶堿葡萄糖注射液聯用現象，以及碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉注射劑聯用現象。有關文獻報道，上述醫囑中兩藥聯用的風險等級均為B類，即可能存在著致命的風險[14]。因此，抓主要因素的同時也要有措施防范次要因素，如在信息系統中將上述兩種B類等級用藥風險維護成用藥禁忌，以高級別警示提醒，禁止使用。

3.2 提高審方成效的方法 法律賦予了藥學人員相應的責任和擔當，隨著患者對合理用藥期望值的提升，審方工作面臨著嚴峻的挑戰。目前國內大多數醫療機構采用合理用藥軟件機審結合人工審核辦法以提高醫囑審核的效率和準確率[12,15-16]。因人的精力和專業水平有限，利用現有大數據資源維護和持續完善合理用藥審方軟件尤為迫切。

3.3 PIVAS審方的盲區 (1)目前國內PIVAS大多只審核靜脈用藥醫囑，無口服藥、外用藥醫囑審核，存在著一定范圍的盲區，如無法發現氯吡格雷片劑與質子泵抑制藥(PPI)注射劑聯用的情況，不能及時采取措施。有文獻報道，腦梗死患者聯合使用氯吡格雷與PPI時，建議避免使用對CYP2C19 抑制作用強的PPI，如艾司奧美拉唑、蘭索拉唑和奧美拉唑，而應選擇泮托拉唑、雷貝拉唑等對CYP2C19抑制作用較弱的藥物，同時最好能減量至最低有效劑量或錯開時間服用[17]。(2)審方人員一般都存在壓力大、任務重，須審核眾多臨床科室的用藥醫囑和處方，而且也無法及時、全面了解臨床知識和個體化的病情，多數依賴藥品說明書、相關法規、文獻等進行審核，審核的準確性有待商榷。

3.4 審方人員的過度干預 過度干預對審方人員而言是個禁忌，必要時須充分了解患者情況并與醫師溝通。過度干預會干擾臨床有序的工作，同時也降低了臨床醫師對藥師的信任度。藥師臨床知識的欠缺也會導致其對醫囑的過度干預。審方人員應通過多方面努力，不斷總結完善一個同質化、標準化、規范化的審方目錄[18]。

3.5 臨床調研 PIVAS審方藥師應定期進入臨床與醫護人員溝通，掌握臨床第一手材料，相互提升業務能力。在治療方面，臨床醫師選用的治療藥物基本無誤，但正確使用治療藥物的知識相對薄弱一些。審方藥師可以為醫護人員整理和提供用藥不適宜醫囑中涉及的藥物的規范化使用方法，也可以與其溝通解決藥物治療方案與藥物的規范化用法相沖突的問題。如因心、腎功能減退需要控制液體攝入量的特殊患者，靜脈滴注濃度應≤0.25 mg/ml的依托泊苷注射劑0.12 g時，液體使用量過多，可以改用適當型號輸液泵輸入，控制給藥速度以達到降低液體使用量的目的。

合理用藥是一個由醫師、藥師、護士、患者、藥品、政策法規等因素組成的復雜的系統工程，需要全過程控制，所有相關人員都要努力配合才能做好合理用藥工作。有關文獻報道，雖然國內外推進合理用藥已有30年的歷史，但時至今日，不合理用藥還是難以完全避免。推進和實現合理用藥的核心角色是醫師，醫師處方行為是合理用藥的關鍵。藥師起到用藥把關、參謀作用，主要責任是進行處方審核、調劑，發現處方中潛在的或存在的問題并進行適當干預，以保證藥物治療安全，促進臨床合理用藥[10]。