注射用硫酸多黏菌素B致嗜睡和皮膚色素沉著一例

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(1.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥學(xué)科，福建漳州 363000；2.漳州市第三醫(yī)院藥劑科，福建漳州 363000；3.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建漳州 363000)

1 病例資料和治療經(jīng)過

患者，男，86歲，體質(zhì)量48 kg，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘2個多月，加重2 d”于2019-05-30就診于聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院。患者近2個多月來反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性，咳痰，痰黏稠，不易咳出，伴氣喘，活動耐量下降，輕微活動即可誘發(fā)，可平臥，伴乏力、納差，于2019-03-17及2019-05-10入住外院，明確診斷為“肺部感染、雙側(cè)支氣管擴(kuò)張、Ⅱ型呼吸衰竭、雙側(cè)繼發(fā)性肺結(jié)核”，經(jīng)抗感染、無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸等對癥處理后好轉(zhuǎn)出院。患者2 d前受涼后上述癥狀加重，無胸痛、發(fā)熱、咳嗽等不適，無抽搐、大小便失禁。經(jīng)休息后無緩解，氣喘逐漸加重，伴有大汗淋漓，神志朦朧。急診科監(jiān)測氧飽和度波動在 82%～84%，血壓 64/40 mm Hg，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.84×109/L、中性粒細(xì)胞占比(NEU)0.828、C-反應(yīng)蛋白(CRP)74 mg/L、降鈣素原(PCT)0.729 ng/ml，胸部CT示兩肺炎癥、雙側(cè)支氣管擴(kuò)張、少量心包積液。急行氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸，予液體復(fù)蘇、去甲腎上腺素升血壓，轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科。 患者50年前患肺結(jié)核，經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核治療后痊愈。 入院診斷：(1)重癥肺炎；(2)感染性休克；(3)呼吸衰竭；(4)雙側(cè)支氣管擴(kuò)張；(5)雙側(cè)繼發(fā)性肺結(jié)核。

患者入院后，繼續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸[雙水平正壓通氣(BIPAP)模式]，外院痰培養(yǎng)示多重耐藥銅綠假單胞菌。患者住院期間的重要臨床信息和治療時(shí)間軸見圖1。

圖1 患者在重癥醫(yī)學(xué)科期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸NS：氯化鈉注射液；GS：葡萄糖注射液；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；NEU：中性粒細(xì)胞占比；CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原

2 討 論

近年來，鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌等細(xì)菌耐藥形勢日益嚴(yán)峻，對碳青霉烯類藥物耐藥率上升，臨床上重新啟用多黏菌素類抗生素，用于治療重癥難治性G-桿菌感染[1-3]。

該患者在治療過程中出現(xiàn)了嗜睡和皮膚色素沉著的藥品不良反應(yīng)(ADRs)。對可能產(chǎn)生的原因分析如下：(1)嗜睡可能的原因 BIPAP模式具有同步性能好、舒適、使用鎮(zhèn)靜藥少等優(yōu)點(diǎn)。該例患者未使用鎮(zhèn)靜藥，排除鎮(zhèn)靜藥過度鎮(zhèn)靜導(dǎo)致嗜睡的可能。美羅培南有嗜睡的ADRs，但停用多黏菌素B，繼續(xù)使用美羅培南未出現(xiàn)嗜睡，排除美羅培南引起嗜睡的可能。首劑給予多黏菌素B 100 mg后，患者神志清楚，精神尚可，復(fù)查血常規(guī)、CRP、PCT等指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，排除感染進(jìn)展導(dǎo)致嗜睡的可能。多黏菌素誘發(fā)的神經(jīng)毒性與患者基礎(chǔ)狀況及合并用藥相關(guān)，聯(lián)用骨骼肌松弛藥、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、激素、氨基糖苷類等神經(jīng)阻滯藥物可增加風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。多黏菌素B藥品說明書強(qiáng)調(diào)用藥時(shí)不可同時(shí)靜脈應(yīng)用鎂制劑。停用門冬氨酸鉀鎂注射液、25%硫酸鎂注射液后，其余藥物使用同前，患者神志逐漸好轉(zhuǎn)至正常。(2)皮膚色素沉著可能的原因 患者經(jīng)液體復(fù)蘇、呼吸機(jī)輔助呼吸、抗感染等治療后，血流動力學(xué)正常，未再使用去甲腎上腺素，環(huán)丙沙星使用的劑量合理且療程短，排除上述兩種藥物和其他聯(lián)用藥物誘導(dǎo)的皮膚色素沉著的可能[4]。2017年，注射用硫酸多黏菌素B在我國上市后，相繼有報(bào)道其導(dǎo)致的皮膚色素沉著ADRs[5-8]。本院2018年至今出現(xiàn)了兩例皮膚色素沉著，發(fā)生率為13.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率(8%～15%)相符[2-3]。多黏菌素B所致色素沉著與炎癥過程中朗格漢斯細(xì)胞增生和真皮白介素-6(IL-6)過度表達(dá)、組胺釋放、黑素細(xì)胞活化有關(guān)[2-3]。采用諾氏(Naranjo’s)評估量表來評估患者的ADRs是否由多黏菌素引起，評分結(jié)果為7分，判斷為“很可能”。

由于重癥感染常需呼吸機(jī)輔助呼吸，多黏菌素B引起的呼吸困難、低氧血癥、呼吸暫停等癥狀可能不典型；頭暈、共濟(jì)失調(diào)、外周感覺異常等癥狀患者無法表述；神經(jīng)毒性反應(yīng)可能僅表現(xiàn)為面部潮紅、嗜睡等癥狀[3]。其潛在的脫機(jī)困難、干擾鎮(zhèn)靜評分等風(fēng)險(xiǎn)需引起醫(yī)務(wù)人員的重視。臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中發(fā)現(xiàn)患者的嗜睡癥狀很可能是多黏菌素B引起的ADRs，而且該反應(yīng)可能與合并使用門冬氨酸鉀鎂和硫酸鎂相關(guān)。臨床藥師及時(shí)與醫(yī)師溝通，停用了鎂制劑，保留多黏菌素B，保證了患者有效的抗感染治療，充分體現(xiàn)了臨床藥師在患者藥物治療過程中發(fā)揮的重要作用。

多黏菌素B引起皮膚色素沉著一般不會影響患者的治療方案，但會對部分患者后續(xù)的生活質(zhì)量造成一定的影響[7]，同時(shí)可能引起患者家屬對治療方案的質(zhì)疑，需醫(yī)務(wù)人員做好解釋工作，保證治療方案順利執(zhí)行。