乳腺癌新輔助化療后原發灶臨床完全緩解對腋淋巴結轉陰的預測作用

張永輝 張春 付芬芬 張冬潔 謝凌鐸 褚福濤 禹雪 徐碩 解云濤

國內初診乳腺癌分期普遍較晚，伴腋窩淋巴結轉移較多[1]。既往淋巴結陽性乳腺癌無論是否進行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)，均選擇腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection,ALND)。有研究表明，這些病人NAC后行ALND約有一半可以達到病理完全緩解，不加篩選行ALND考慮治療過度，可能導致患肢功能障礙、淋巴水腫、局部疼痛等癥狀[2-4]。臨床腋窩陰性者行前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)為NCCN推薦[5]，但淋巴結陽性乳腺癌NAC后SLNB與ALND選擇仍不確定[6]。磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)檢查是判斷NAC后腫瘤殘余病灶敏感性最好的檢查手段[7]。既往文獻多應用NAC后腋窩MRI指導腋窩分期，但有一定分歧[8-9]，而以原發灶MRI預測腋窩淋巴結病理轉陰、指導腋窩淋巴結分期的價值沒有被充分探索。本研究旨在判斷NAC后原發灶MRI臨床完全緩解預測腋窩淋巴結病理轉陰的效果，為合理選擇腋窩分期提供依據。

對象與方法

一、對象

選取2016年10月～2019年10月腋窩超聲檢查考慮淋巴結轉移并穿刺活檢病理陽性的臨床T1-3N1-2M0期乳腺癌病人95例，接受了NAC及ALND，NAC前、后均行乳腺MRI增強掃描。最常見的病理類型為浸潤性導管癌，共有三陰性乳腺癌22例，Her-2陽性(包含激素受體陽性)37例，無禁忌證時均行蒽環、紫杉醇為基礎的化療，Her-2陽性病人(94.6%，35/37)行抗Her-2治療。93例完成全程化療，2例因效果差提前終止化療進入手術，NAC后所有病例在乳房手術同時完成ALND。病人年齡、病理類型、T分期、N分期、激素受體(hormone receptor,HR)狀態、Her-2狀態見表1。

二、方法

1.原發灶MRI檢查及臨床療效判定標準：由1名主診醫師診斷，另1名副主任以上醫師審核，數據收集由乳腺專科醫生進行。NAC后原發灶MRI臨床療效按實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)判定[10]。根據研究設計分類為臨床完全緩解(clinical complete response,cCR)、非臨床完全緩解(non-cCR)(包含PR、SD、PD)。

2.淋巴結活檢、手術方法與病理評估：入組病人NAC前腋窩淋巴結均經超聲引導穿刺活檢確認病理陽性，NAC后腋窩手術方式均為ALND，清掃范圍為Ⅰ～Ⅲ水平淋巴結(包含胸肌間淋巴結)，術后腋窩淋巴結全部取材，結果未見轉移淋巴結定為病理完全緩解(pathological complete response,pCR)，仍有轉移淋巴結定為非病理完全緩解(non-pCR)。乳腺手術根據是否有保乳指征以及病人意愿選擇保乳術或乳房切除術，

表1 病人臨床病理特征

原發灶病理完全緩解定義為術后石蠟病理鏡下未見浸潤性癌成分，允許有原位癌成分。所有淋巴結穿刺、切除標本均為常規病理檢查，診斷亦由1名主診醫師完成及另1名副主任以上醫師審核。

三、統計學分析

應用IBM SPSS Statistics V25.0軟件，對不同臨床反應結果與腋窩清掃結果間進行Pearsonχ2及kappa一致性檢驗，對分層分析不同亞組間的陰性預測值、假陰性率的比較進行Pearsonχ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。應用敏感性、特異性、陰性預測值的及假陰性率評估原發灶MRI結果對腋窩淋巴結病理結果的預測價值。參考SLNB判斷ALND結果的樣本量要求，敏感性在90%以上、假陰性率在10%以下，計算至少樣本量40例。

結果

1.原發灶MRI結果預測ALND結果：NAC后原發灶cCR者39例，ALND結果pCR者45例。Pearson χ2檢驗顯示原發灶MRI是否cCR與ALND結果間有統計學差異(P<0.05)，一致性一般(0.75>Kappa≥0.4)(表2)。原發灶MRI結果預測ALND結果的敏感性為82.0%(95%CI:68.1%～91.0%)，特異性為66.7%(95%CI:50.9%～79.6%)，陰性預測值為76.9%(95%CI:60.3%～88.3%)，假陰性率為18.0%(95%CI:9.0%～31.9%)。

表2 原發灶MRI不同療效與ALND結果的關系(例，%)

2.不同分子亞型原發灶MRI結果預測ALND結果：非Luminal型(三陰性與Her-2過表達型)乳腺癌較Luminal型乳腺癌具有較高的pCR率，是NAC的優選人群[11]，因此全組病例按分子分型是否為Luminal型分層分析。Pearson χ2檢驗顯示Luminal型MRI不同結果與ALND結果無統計學差異(P>0.05)，且一致性較差(Kappa值0.196)；非Luminal型MRI不同結果與ALND結果間可見顯著統計學差異(P<0.05)，且一致性較好(Kappa值0.700)(表3)。兩亞組MRI結果預測ALND結果的敏感性、特異性、陰性預測值、假陰性率見(圖1)，非Luminal型MRI結果具有較高的敏感性92.9%(95%CI:85.1%～100)、陰性預測值95.8%(95%CI:76.9%～99.8%)與較低的假陰性率 7.1%(95%CI:0～14.9%)。

表3 原發灶MRI結果與ALND結果分層分析(例，%)

討論

對于淋巴結陽性乳腺癌新輔助化療后選擇ALND還是SLNB、以何種手段指導選擇是目前爭議的熱點[12-14]，國內共識更傾向ALND為主的腋窩分期方式[6]。ACOSOG Z1071、The SN FNAC及SENTINA研究顯示，淋巴結陽性病人NAC后臨床腋窩淋巴結轉陰行SLNB，當獲取到3枚及以上淋巴結且淋巴結病理陰性時可保留腋窩，但SLNB整體假陰性率仍達13%～14%[15-17]。有研究對ACOSOG Z1071試驗探索了超聲輔助SLNB價值，可以降低假陰性率至9.8%，但也造成過多的ALND，這可能與超聲本身的評估能力有關[18]。亦有研究探索了MRI輔助SLNB，發現MRI并不能優于臨床體檢來指導SLNB[8]，該研究存在的問題是沒有NAC前后對比的MRI檢查，NAC后評估的淋巴結是否為術前活檢淋巴結不能確認，可能會影響MRI診斷的準確性，其次MRI預測的為SLNB病理結果，但NAC后SLNB本身具有較高的假陰性率，ALND結果才是腋窩真實病理的金標準，所以其預測價值值得商榷。本研究全組病例NAC前后均有可對比性連續性乳腺MRI資料，且應用ALND病理作為金標準預測，判斷NAC后原發灶MRI臨床完全緩解時對腋窩病理轉陰的預測能力及對腋窩分期的指導作用。

圖1 不同亞組原發灶MRI結果預測ALND結果

本研究發現，NAC后原發灶MRI臨床完全緩解時，對腋窩病理轉陰的陰性預測值為76.9%，假陰性率為18.0%。結合臨床若對MRI評估的cCR者實施SLNB，將至少有76.9%病理陰性而保留腋窩，但也有18%的假陰性概率。全組病例在MRI單獨作為預測手段時，總的準確性為74.7%(71/95)，臨床關心的判定腋窩病理轉陰的假陰性率沒有達到10%以內，這與相關文獻應用腋窩MRI預測腋窩病理的結果一致[19]。

本研究探索了NAC優選人群Her-2過表達型及三陰性乳腺癌的預測情況，Pearson χ2檢驗顯示其MRI結果與ALND結果有較高的一致性。Her-2過表達型及三陰性與Luminal型MRI預測的敏感性比較差異無統計學意義，但臨床更關心的腋窩轉陰判斷能力陰性預測值更高(95.8% vs 46.7%)，即原發灶MRI達cCR者腋窩病理轉陰預測價值高，單獨預測的假陰性率在10%以內，表明這組病人若行SLNB即便未取到3枚及以上前哨淋巴結，假陰性率亦應在10%以內。Luminal型cCR者腋窩轉陰的預測能力差(陰性預測值較低且假陰性率較高)，這組病人若行SLNB時假陰性率能否控制在10%以內尚需謹慎參考ACOSOG Z1071等研究要求的獲取到3枚及以上前哨淋巴結[14]。

本研究顯示，淋巴結陽性乳腺癌新輔助化療后以原發灶MRI臨床完全緩解者，雖整體尚不能準確預測腋窩病理轉陰，但是分層分析顯示，Her-2過表達型及三陰性組具有很高的腋窩病理轉陰預測價值，這組病人是更為微創腋窩分期方法的優選人群。本研究為單中心回顧性研究，且乳腺增強MRI國內并未普及，研究結果具有一定局限性。期待相關前瞻性研究進一步探索。