心型脂肪酸結合蛋白及冠狀動脈Z值在川崎病早期診斷的臨床意義

陳強，趙海燕，訾慧芬，候毅，楊雯，宋天月

川崎病是由1967年日本川崎富作教授首次報道，是一種急性非特異性自限性疾病，亦被稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征,累及包括小型和中型口徑血管的系統性血管炎。是一種急性兒童血管性疾病，心血管損害是川崎病最嚴重的并發癥。川崎病的病因仍不明確，很難用一個學說闡述清楚其發病機制[1-2]。

心型脂肪酸結合蛋白(heart fatty acid binding protein,h-FABP)作為一種新型的，相對低分子質量的可溶性的小胞質蛋白。當心肌細胞受到損傷后，降低了細胞膜的完整性，導致h-FABP能夠非常快速的透過損傷的心肌組織細胞膜然后釋放到血液中最后在腎臟進行消除，h-FABP 1～3 h就可以在血液中被檢測到，6～8 h達到高峰,是目前為止評價心肌組織損傷的一種更為敏感的新型生物標志物[3]。

川崎病的診斷到目前為止依然是排除性臨床診斷，急性期的治療依然需要憑借臨床經驗，而且無法預防川崎病的發病。雖然標準治療(靜脈滴注丙種球蛋白+阿司匹林)能使大部分川崎病患兒痊愈，但靜脈滴注丙種球蛋白抵抗仍出現在部分患兒，并且發生冠脈損傷甚至小部分病例出現冠狀動脈瘤[4]。隨著川崎病病因及發病機制的研究深入，對臨床治療及預后提供積極的幫助。而且川崎病的早期進行診斷及早期干預治療，對降低兒童心血管病的發生率具有一定的現實意義。因此在川崎病的早期進行診斷及早治療，從而降低兒童心血管疾病的發生率具有一定的現實意義。本研究旨在通過觀察川崎病患兒h-FABP、冠狀動脈Z值的變化情況對小兒川崎病早期診斷提供科學、方便的依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年10月至2020年8月內蒙古自治區包頭市中心醫院收治并確診為川崎病患兒50例為觀察組，其中男29例，女21例；年齡6個月至5歲2個月，平均(2.22±1.85)歲；身高平均(90.11±12.88)cm，體質量平均(13.8±4.67)kg。同期收治并確診為呼吸道感染患兒55例為對照組，其中男28例，女27例；年齡1歲2個月至4歲10個月，平均(2.94±1.73)歲；身高平均(98.31±21.12)cm，體質量平均(16.13±7.48)kg。兩組患兒在性別、年齡、身高、體質量方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 川崎病參照美國心臟病協會川崎病2017年版診斷指南[4]；上呼吸道感染參照《諸福棠實用兒科學》第8版的診斷標準[5]。

1.3 納入標準 (1)符合川崎病和上呼吸道感染的診斷標準；(2)年齡3個月至8歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)嚴重心律失常者；(2)中等及以上心包積液者；(3)存在先天性心臟病和(或)心肌病者；(4)除外腎臟疾病者；(5)不配合檢查或研究者。

1.5 方法 入院時采靜脈血送檢h-FABP、查心臟彩超；在恢復期(體溫正常5 d)時復查h-FABP、心臟彩超。h-FABP檢測采用北京熱景生物技術股份有限公司生產的上轉發光免疫分析儀UPT-3A-1800和心肌脂肪酸結合蛋白測定試劑盒。本次實驗檢驗h-FABP采用雙抗體夾心免疫層析法。

獲取超聲心動圖要求所有入組患兒均由同一人測量，首先判斷心臟結構有無異常，需要排除其他引起冠狀動脈擴張的疾病，然后測量左冠狀動脈主干(left coronary artery，LCA)、左前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)、右冠狀動脈主干(right coronary artery，RCA)寬度，冠狀動脈擴張不均勻的患兒要求選取擴張明顯處測量[6]。依據患兒身高、體質量，計算出相應的體表面積(body surface area，BSA)；預測平均數所采用的是深圳市兒童醫院的冠狀動脈正常參考值回歸方程式[7]及其均方誤差。整理后Z值計算公式為：

2 結果

2.1 兩組h-FABP水平比較 觀察組急性期h-FABP水平為(7.30±4.25)μg/L，明顯高于對照組(5.29±2.61)μg/L，差異有統計學意義(t=2.480，P<0.05)。觀察組恢復期h-FABP水平為(5.96±3.28)μg/L，與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組急性期h-FABP水平明顯高于恢復期，差異有統計學意義(t=2.994，P<0.05)。

2.2 兩組冠狀動脈內徑Z值比較 觀察組急性期LCA-Z值與LAD-Z值顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組急性期RCA-Z值與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組恢復期RCA-Z值、LCA-Z值與LAD-Z值與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組冠狀動脈內徑Z值比較

2.3 h-FABP與冠脈有無擴張的相關性分析 h-FABP水平與RCA、LCA及LAD均無相關性(r=-0.143,-0.209,-0.004,P>0.05)。線性回歸分析h-FABP水平與RCA、LCA及LAD的關聯性，結果發現RCA、LCA及LAD線性均不能影響h-FABP的水平(P>0.05),見表2。

表2 h-FABP水平與RCA、LCA及LAD線性回歸分析

3 討論

川崎病是一種原因不明的急性全身性自限性中等和小動脈的非特異性血管炎綜合征，多累及5歲以下兒童。川崎病極易導致心肌受損，因此在川崎病早期評估心肌受損程度，有助于評估患兒預后情況。有學者表示h-FABP的濃度可以有效的反應川崎病合并冠狀動脈損害時心肌損害的嚴重程度，證實了h-FABP可以作為川崎病合并冠狀動脈損害的早期預告因子[8]。本課題得出川崎病患兒h-FABP水平明顯高于非川崎病患兒。從而證實川崎病易導致心肌損害，為臨床診斷提供實驗室依據。而且本課題發現川崎病恢復期h-FABP水平明顯低于川崎病急性期，也證明h-FABP可以早期評估川崎病患兒心肌受損程度，也可以幫助患兒評估預后的情況。

川崎病的診斷由1970年日本川崎病研究委員會第一次制定，經過不斷的修改和完善，最終在2002年第七次世界川崎病研討會上形成了目前臨床上通用的第五版診斷標準。2017年美國心臟協會新版《科學聲明》中指出對于大于4項主要臨床特征，尤其是出現手足潮紅硬腫時，熱程4 d即可以確診；對于癥狀典型的患兒，有經驗豐富的臨床醫生可以在熱程3 d作出確診[4，9]。兒童要求發熱≥5 d，并且具備2或3項主要臨床表現，并且除外其他感染性疾病，如水皰性或大皰性皮疹、滲出性結膜炎、滲出性咽炎、全身淋巴結腫大或脾腫大；嬰兒要求發熱≥7 d且無其他原因可以解釋者，診斷可能需考慮到不完全川崎病。需要相關化驗檢查及超聲心動圖檢查：(1)如C反應蛋白<30.0 mg/L且血沉<40 mm/h者，則暫時不考慮不完全川崎病，需要動態觀察體溫變化、臨床表現、實驗室檢查；如果出現典型脫皮，行超聲檢查助診。(2)如C反應蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，并且具備以下實驗室檢查3條者可診斷不完全川崎病：①貧血，②病程7 d后血小板≥450×109/L，③白蛋白≤30.0 g/L，④谷氨酸-丙酮酸轉移酶升高，⑤白細胞≥15×109/L，⑥尿白細胞≥10個/HP。(3)如C反應蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，具備以下超聲心動圖結果任意1條陽性者可診斷不完全川崎病：①LAD或RCA Z值≥2.5，②冠狀動脈瘤，③≥3個具有診斷意義的心臟超聲特征：二尖瓣返流，左室功能降低，心包積液，LAD或RCA Z值為2.0～2.5，則可診斷不完全川崎病。對不完全川崎病患兒早期發現、早期診斷、早期干預治療、改善預后等具有積極臨床意義[4，9]。在美國心臟協會2017版新《聲明》[4，9]中對冠狀動脈損傷的定義，提出冠脈Z值，對川崎病診斷、管理及評估有重要意義。根據最新研究已知通過運用冠狀動脈Z值來檢測川崎病患兒，我們可以發現在根據既往診斷標準中，有一部分兒童不符合冠脈擴張的診斷，但符合冠脈Z值中對于冠脈擴張的診斷標準，說明川崎病合并冠脈擴張的患兒遠比我們既往所診斷的多。因此通過對冠狀動脈Z值的研究，對于川崎病的診斷及治療能夠有所幫助[10]。川崎病病程的10 d內會有80%的概率出現冠狀動脈損傷[11]，本課題觀察組急性期冠脈Z值高于對照組冠脈Z值。證實了川崎病早期即可出現冠脈損害，且本課題發現冠狀動脈的損害主要累及LCA及LAD，與既往報道[10]相一致。為川崎病及不完全川崎病的診斷提供可靠的實驗室依據。并且川崎病患兒的冠狀動脈損害程度與年齡呈負相關[12]，說明年齡越小的患兒更容易發生冠狀動脈的損害，這一觀點已有學者做出證明因此早期確診并進行有效的治療是十分重要的。

根據已知的h-FABP是心肌損傷敏感的標志物，我們應該可以能夠總結出川崎病患兒h-FABP水平與冠脈Z值呈正相關，但事實是我們并沒有得出這一結論。(1)考慮可能與川崎病發病機制有一定關系。有研究報道稱川崎病血管炎的發生可能與血管內皮生長因子、核轉錄因子κB、基質金屬蛋白酶等是相關的，核轉錄因子κB誘導產生血管內皮生長因子，其可以誘導血管內皮細胞增生和改變微血管通透性，基質金屬蛋白酶損傷細胞膜的完整性，造成了血管內皮的損傷，血管內皮損傷及功能障礙參與了血管炎的發生和發展,造成了心肌受損，從而出現h-FABP水平的變化[13-17]，故臨床上出現h-FABP已經增高但冠狀動脈未擴張或輕微擴張而未達到臨床的診斷測量值，因此我們會發現川崎病患兒h-FABP水平與冠脈Z值無相關性及關聯性。(2)可能與冠狀動脈Z值的研究，多數關于計算冠狀動脈內徑Z值的方程式數據均來自于國外研究，本國研究相對較少，且沒有考慮到地區的差異。因本地區并無當地的冠狀動脈正常參考值回歸方程式，因此本課題所采用是深圳市兒童醫院的冠狀動脈正常參考值回歸方程式，因此我們不能消除Z值計算存在區域性(不同種族、不同體質的人群在計算Z值時使用預測平均數存在差異)的因素有關。(3)還有可能與我們入選的川崎病病例大部分為輕癥病例、且樣本量少等有關。

川崎病的診斷大部分是根據臨床表現確診，是排除性診斷，缺乏特異性的實驗室依據。所以不斷提高對川崎病診斷、治療，長期管理方案是我們一直以來需要解決的問題，很多研究包括本試驗證實h-FABP可以更早評估川崎病早期心肌受損情況，可能為川崎病早期診斷提供實驗室依據。美國心臟協會2017版新《聲明》[4]中對冠狀動脈損傷的定義，提出冠脈Z值，對川崎病診斷、管理及評估有重要意義。本課題發現川崎病早期可出現心肌受損及冠狀動脈擴張情況，且冠脈擴張主要累及左冠狀動脈主干及左前降支。如果能在川崎病診斷標準中加入h-FABP水平且結合冠狀動脈Z值，我們可以早期、準確反映冠脈有無受累及受損程度，從而可能會更早發現及診斷川崎病，尤其對不典型川崎病的診斷會有很大幫助。同時Z值的應用也避免了以往沒有考慮兒童冠狀動脈內徑隨年齡增長而增寬得特點[7，10]。同時能夠更早的進行治療，降低冠狀動脈病變的發生。

總之，川崎病患兒會出現h-FABP升高，對于早期診斷川崎病或不典型川崎病提供一定依據。川崎病恢復期患兒h-FABP明顯低于川崎病急性期h-FABP水平，能盡早評估川崎病患兒心肌有無受損。川崎病患兒早期可出現冠狀動脈擴張，且極易引起左冠狀動脈及左前降支的擴張，對于早期診斷川崎病或不典型川崎病提供一定臨床依據[18]。如果能在川崎病診斷標準中加入h-FABP水平且結合冠狀動脈Z值，可能會更早發現及確診川崎病，尤其對不典型川崎病的診斷會有很大幫助。但是，此次研究為小樣本研究，存在一定的地域性和限制性，分組較為簡單，且未對患兒進行長期隨訪，可在以后的研究中進一步完善，期待有進一步的深入、大樣本的研究，為川崎病的診治作出貢獻。