早期新生兒骨代謝指標血清水平分析

宿軍，付揚喜

隨著人類社會的發展及我國特殊國情的影響，早產兒和低體質量新生兒出生率和存活率逐漸升高，由此帶來的并發癥如腦癱、癲癇及新生兒骨代謝病等疾病的發生率也在逐漸增加[1-3]。目前，對于兒童特別是新生兒骨骼健康及新生兒骨代謝病的重視程度遠不及其他年齡層次，然而圍產期胎兒及新生兒的骨骼健康狀態可導致成人期甚至老年期骨質疏松等疾病的發生，因此定期檢測新生兒時期骨骼生長發育狀況及骨代謝指標總堿性磷酸酶(total alkaline phosphatase，ALP)、總Ⅰ型前膠原N端前肽(total N-terminal propeptide of type Ⅰ precollagen，PINP)、β-Ⅰ型膠原交聯羧基端肽區(beta-type Ⅰ collagen cross-linked C-telopeptide，β-CTX)、血鈣、磷、25-羥膽骨化醇(25-hydroxycholecalciferol，25-(OH)D)、甲狀旁腺激素、降鈣素水平十分重要[4-5]。骨骼生長過程包括骨形成、骨吸收及骨骼生長過程中的調節，可分泌ALP、PINP等反應骨骼形成的指標及骨吸收指標如β-CTX，還需要營養物質如鈣、磷的供給，激素25-(OH)D、甲狀旁腺激素、降鈣素等的調節；其中礦物質鈣和磷是人類機體不可或缺的重要元素，為組成骨骼的主要成分，對于生長發育活躍的新生兒骨骼尤為重要，如果鈣磷攝入不足或者比例不當，即可導致代謝性骨病的發生[6-7]。本文通過對121例出生后未給予干預的早期新生兒血清中骨代謝指標水平進行檢測，并進行相關性分析，了解本地區骨代謝指標水平與新生兒生長發育相關性，為新生兒特別是早產兒的骨骼生長發育提供指導依據，以滿足人類生長發育的需要。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年7月至2019年12月我院新生兒科住院的新生兒121例，其中男78例，女43例；早產兒20例，足月兒101例；出生季節分布為第1、2、3、4季度依次為20例，45例，24例，32例。

1.2 納入標準 (1)出生后7 d內入院；(2)母親未補充維生素D制劑。

1.3 排除標準 代謝性骨病新生兒、重度窒息、感染、母代謝性骨病或資料不完整。

1.4 研究方法 記錄研究對象性別、胎齡、頭圍、身長、體質量、出生季節、母親年齡。入院后第2天清晨采集不抗凝靜脈血，即刻專人送本院實驗室，離心血清，對血清中ALP(速率法)、PINP(電化學發光法)、β-CTX(電化學發光法)、鈣[離子選擇性電極(間接法)]、磷(磷鉬酸紫外法)、25-(OH)D[采用高效液相色譜-串聯質譜法(LC-MS/MS)，優點高靈敏度及特異性及準確度]，甲狀旁腺激素(磁微粒化學發光法)、降鈣素(電化學發光法)水平進行檢測。

2 結果

2.1 新生兒PINP水平 本研究檢測121例早期新生兒血清PINP結果均>1 200.00 μg/L，高出其他任何年齡段最高值[PINP(17.10～102.15)μg/L]，且超出檢測試劑最大范圍。

2.2 早產兒和足月兒骨代謝指標平均值比較 早產兒甲狀旁腺激素水平高于足月兒，降鈣素水平低于足月兒，差異有統計學意義(P<0.05)。早產兒和足月兒其他骨代謝指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 早產兒與足月兒血清骨代謝指標水平比較

2.3 新生兒骨代謝指標血清范圍及異常情況 見表2。

2.4 相關性分析 ALP、磷和25-(OH)D與母親年齡和胎齡和新生兒體格生長指標無相關性，β-CTX與頭圍負相關，鈣與體質量和頭圍正相關，甲狀旁腺激素與體質量和身長負相關，降鈣素與新生兒體質量正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

骨骼系統的生長發育是一種復雜的生命現象，其過程受染色體、基因、營養物質、激素及生長因子等的共同作用進行調節，目前無法通過改變染色體或者基因進行干預或治療，但我們可以通過檢測新生兒骨骼生長發育過程中骨代謝指標的變化監測骨

表2 新生兒骨代謝指標血清范圍及異常情況[n(%)]

表3 新生兒骨代謝指標與母親年齡和新生兒生長指標的關系

骼的生長發育過程中是否出現新生兒特別是早產兒骨代謝病的早期指標改變，以便及時干預，使骨骼沿基因決定的軌跡生長[8-9]，減少早產兒代謝性骨病的發生。

骨形成的標志物包括PINP和ALP，PINP產于Ⅰ型前膠原，來自成骨細胞的Ⅰ型前膠原分解產生3個代謝產物片段：PINP、Ⅰ型前膠原C端前肽和Ⅰ型膠原，可通過檢測進入血液或者尿液中的PINP和Ⅰ型前膠原C端前肽水平反映骨的形成[9-11]。本研究發現反應骨骼形成的血清指標PINP檢測結果高于非新生兒年齡人群的最高值，且超過現有試劑的最大檢測范圍，該結果表明新生兒骨的形成比其他任何年齡更活躍，目前尚無新生兒正常參考區間值報道，早期新生兒PINP個體變異小，后續試劑改進找出早期新生兒PINP正常值參考范圍，同樣可以作為監測骨骼形成是否異常和早產兒代謝性骨病診斷標準的實驗室化驗指標[12-13]。ALP值91.74%高于正常值參考區間，而且早產兒與足月兒之間無差異，此差異性與周鳳[14]報道不同，表明早產兒與足月兒同樣存在活躍的骨骼形成，可能與不同地區母親妊娠期間戶外活動日光照射時間和強度不同有關；ALP與母親年齡、胎兒胎齡、新生兒出生體質量、身長及頭圍不具有相關性。且ALP為反映早產兒骨代謝病指標之一，本次ALP測定值可以看出本次研究的早期新生兒未達到早產兒代謝性骨病的診斷標準化驗>900 U/L改變，表明早期新生兒不存在代謝性骨病，代謝性骨病的發生可能與后天因素關系更大。骨的吸收過程中釋放β-CTX，該標志物是新生兒骨吸收監測的最佳指標，本研究中檢測平均值為(0.85±0.33)μg/L，高于國內成人β-CTX的正常參考區間值(0.08～0.72)μg/L，低于莊帝錢等[15]報道的健康新生兒值，表明新生兒骨的吸收代謝同樣高于其他年齡人群，同時發現該指標與頭圍呈負相關，表明骨吸收代謝越活躍將導致顱骨發育越緩慢；目前未見新生兒正常值參考區間值報道；也沒有早產兒骨代謝病吸收標準的化驗診斷指標，今后可以進行該指標大樣本的研究，制定正常參考值區間和診斷早產兒代謝性骨病骨吸收指標的標準值。

骨骼形成和吸收過程需要足夠的鈣、磷、維生素D、甲狀旁腺激素及降鈣素參與，其中鈣、磷、維生素D和甲狀旁腺激素五項指標也是診斷早產兒代謝性骨病的實驗室檢查指標，本研究中低鈣血癥和高鈣血癥的發生率低，血鈣與新生兒體質量和頭圍正相關；血磷異常發生率較高，低磷血癥和高磷血癥總發生率為47.93%，雖然早產兒和足月兒之間血磷均值比較無差異，但早產兒血磷均值(2.66±0.85)mmol/L明顯高于足月兒均值(2.29±0.90)mmol/L，可能與早期新生兒對磷的代謝調節更不成熟有關；本次研究可以看出反映代謝性骨病的指標血鈣和血磷早產兒和足月兒出生時異常發生率雖然存在差異，但是無顯著性，表明出生后早產兒代謝性骨病的發生或者加重與生后鈣磷的補充是否恰當可能存在更大的關系。根據早產兒骨代謝病維生素D缺乏或者不足的診斷標準血清25-(OH)D≤20 μg/L，本次25-(OH)D達到代謝性骨病診斷指標標準的發生率高達91.74%，總平均值為(12.76±4.98)μg/L，高于陳小娜[16]的研究，與孫蕾等[17]報道的揚州地區相差不大，且新生兒組和早產兒組均值比較無顯著差異，但早產兒均值高于足月兒，表明孕期母親維生素D攝入或戶外活動時間不足導致新生兒發生維生素D缺乏率增加[18]。也表明出生后早產兒代謝性骨病的發生或者加重與后天的外源性維生素D制劑補充不足或者戶外活動少日光浴不足自身維生素D的合成不足關系更大，維生素D缺乏除了可以影響生長發育，導致貧血，早產兒代謝性骨病的發生之外，還存在其他影響，如Behera等[19]報道還有增加新生兒敗血癥的風險及發生呼吸窘迫綜合征的危險，所以無論是足月兒還是早產兒，出生后即可給予補充外源性維生素D制劑預防和治療缺乏；骨骼生長發育的重要調節因素甲狀旁腺激素和降鈣素異常血癥的發生率分別為35.54%和25.62%，化驗結果未達到早產兒代謝性骨病標準，表明早期新生兒雖然存在調節激素的功能適應能力比其他年齡不足，但是宮內或者出生后早期未存在明顯早產兒骨代謝病的改變，本次研究早產兒甲狀旁腺激素均值低于楊立穎等[20]研究報道均值，且甲狀旁腺激素與體質量和身長負相關，降鈣素與體質量正相關，可能原因是新生兒甲狀旁腺激素通過破骨細胞導致骨骼的吸收，與張永莉等[21]報道降鈣素通過抑制破骨細胞和促進成骨細胞的作用一致。早產兒甲狀旁腺激素均值比足月兒高，降鈣素均值早產兒低于足月兒，兩種激素早產兒組與足月兒均值比較差異顯著意義，表明早產兒骨的形成強度可能低于足月兒，骨的吸收程度早產兒高于足月兒，表明早產兒存在更容易發生代謝性骨病的趨勢。

通過本次選取的121例早期新生兒研究可看出，本地區新生兒維生素D缺乏或者不足的發生率較其他地區高出很多，且早產兒出生后發生代謝性骨病的趨勢大于足月兒，代謝性骨病的發生可能與出生后的治療和調理關系更大，應引起關注。可通過孕期規律補充維生素D制劑，新生兒出生后及時補充維生素D制劑并通過增加戶外活動時間以滿足新生兒骨骼發育需求，同時更多關注早產兒的合理治療和營養補充及隨訪，及早發現和診斷治療早產兒可能發生的代謝性骨病[22]。