丙戊酸鈉控制腦性癱瘓合并臨床下癲癇樣放電療效觀察

張端秀，蔡慧強，胡恕香

腦性癱瘓(簡稱腦癱)是一種由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進(jìn)行性損傷所致持續(xù)存在的中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限證候群。腦癱的運動障礙常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性肌肉、骨骼問題，目前兒童主要致殘性疾病之一[1]。臨床下癲癇樣放電(subclinical epileptiform discharges，SEDs)或稱作“亞臨床型發(fā)作”，是指僅有腦電圖上的癇性放電而不引起臨床癲癇發(fā)作[2]腦電圖中偶發(fā)僅有的癲癇樣放電而無臨床癲癇發(fā)作，還不能滿足癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，故暫時不支持抗癲癇藥物治療[3]。腦癱患兒常伴有SEDs，SEDs會導(dǎo)致患兒大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的死亡[4]，陣發(fā)性或長期大量的SEDs會引起一過性或慢性認(rèn)知功能的損害，從而加重腦損傷，繼而影響腦癱患兒的運動、認(rèn)知等功能的恢復(fù)，導(dǎo)致預(yù)后不良[5-6]。由于癲癇樣放電與癲癇發(fā)作有高度相關(guān)性，尤其是腦損傷的患兒，如不及早發(fā)現(xiàn)、干預(yù)，很有可能將來出現(xiàn)癲癇發(fā)作，對患兒神經(jīng)系統(tǒng)造成的二次損傷，進(jìn)一步使預(yù)后惡化。本研究總結(jié)腦癱合并SEDs患兒的臨床特點及抗癲癇藥物積極干預(yù)治療下，觀察并記錄患兒臨床癲癇發(fā)作情況，及運動功能的影響進(jìn)行分析探討，具體分析如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年2月至2018年2月廈門市婦幼保健院兒童神經(jīng)康復(fù)科收治住院的腦癱合并SEDs患兒62例為研究對象,按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各31例。觀察組中男15例，女16例；年齡6個月至4歲，平均(1.80±0.87)歲。對照組中男17例，女14例；年齡6個月至4歲，平均(1.60±0.92)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2014年《腦性癱瘓的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分型》中腦癱診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)[1]；SEDs的診斷標(biāo)準(zhǔn):僅有腦電圖上的癇性放電而不引起臨床可見的癲癇發(fā)作。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合腦癱的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡6個月至4歲；(3)臨床資料完整，包括一般資料、病史、體格檢查、治療前評估結(jié)果、頭顱MRI、視頻腦電圖等輔助檢查資料；(4)初次在我院進(jìn)行康復(fù)評估治療，既往無任何形式的癲癇發(fā)作。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)曾使用抗癲癇藥物治療；(2)確診或懷疑為遺傳代謝性疾病。

1.5 治療方法 對照組單純接受常規(guī)的康復(fù)綜合訓(xùn)練治療。觀察組在接受常規(guī)康復(fù)綜合訓(xùn)練治療的基礎(chǔ)上配合丙戊酸鈉20～40 mg/(kg·d)口服，服藥期間監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度控制在50～100 mg/L，服藥療程6個月以上，服藥前及服藥后3個月、6個月及1年后均常規(guī)檢查生命體征、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.6 腦電圖檢查方法 使用BMSI 6000 128通道全數(shù)字化視頻腦電圖儀(美國尼高力生物醫(yī)學(xué)公司)，按照國際10-20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)安放19導(dǎo)記錄電極，雙側(cè)耳電極參考電極，并附加心電圖。對所有患兒治療前后，采用剝奪睡眠方法，進(jìn)行2～3 h清醒和睡眠期及臨床發(fā)作的視頻腦電圖監(jiān)測。所有腦電圖都由專業(yè)的腦電圖醫(yī)師進(jìn)行兩人雙盲評估。

1.7 觀察指標(biāo) 康復(fù)的療效;治療前后腦電圖的改變;是否出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)康復(fù)療效的評定：采用粗大運動功能評估即GMFM評分。(2)主要的電生理-臨床療效指標(biāo):正常：未見癲癇樣放電；好轉(zhuǎn)：癲癇樣放電減少；無改善：癲癇樣放電未見明顯減少。

1.9 安全性評價標(biāo)準(zhǔn) 1級:安全，無任何不良反應(yīng);2級:比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥;3級:有安全性問題，有中等程度不良反應(yīng)，處理后可繼續(xù)給藥;4級:因不良反應(yīng)中止試驗。

2 結(jié)果

2.1 納入病例完成情況 整個項目研究過程中，觀察組脫落1例，對照組脫落2例，3例患兒均不配合康復(fù)訓(xùn)練，不納入療效分析。最終59例受試患兒完成研究，脫落病例少于10%。

2.2 整體療效情況 在隨訪周期內(nèi)，觀察組伴有臨床癲癇發(fā)作6例，明顯少于對照組13例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.163，P<0.05)。用藥后復(fù)查腦電圖結(jié)果提示在控制腦性癱瘓患兒合并SEDs方面，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組腦電圖結(jié)果比較[n(%)]

2.3 兩組患兒康復(fù)療效比較 觀察組患兒口服丙戊酸鈉對于改善患兒運動功能的情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組GMFM評分結(jié)果比較分)

2.4 安全性結(jié)果 觀察組出現(xiàn)2例不良事件，1例為上肢姿勢性輕微震顫，1例為食欲增強，體質(zhì)量增加，安全性評價均判斷為2級，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。

3 討論

國外學(xué)者Jaseja[4]報道Ca2+濃度在癲癇樣放電的皮質(zhì)神經(jīng)元中明顯升高，可誘發(fā)興奮毒性谷氨酸鹽非正常反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡，對腦癱患兒皮質(zhì)的損傷進(jìn)一步加重，從而導(dǎo)致腦癱患兒預(yù)后不良。Jaseja[7]在另一項研究表明治療或抑制發(fā)作間的癲癇樣放電可有效改善腦癱患兒的認(rèn)知及行為問題，對改善腦癱患兒預(yù)后具有重要的意義。目前國內(nèi)外學(xué)者鮮有對抗癲癇藥物治療腦癱患兒合并腦電圖下癇樣放電進(jìn)行研究。杜森杰等[8]報道丙戊酸鈉對伴發(fā)SEDs的痙攣型腦癱患兒轉(zhuǎn)化為癲癇臨床發(fā)作無明顯影響，但可以明顯減少無臨床發(fā)作患兒的SEDs次數(shù)。于靜等[9]研究報道未進(jìn)行抗癲癇治療的腦癱合并SEDs患兒76例，其中12例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)生率為15.8%。腦癱伴有SEDs的患兒易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，本研究已經(jīng)證實這一點。本研究中對照組有11.1%患兒在常規(guī)康復(fù)治療6個月后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，與文獻(xiàn)報道基本一致。觀察組配合丙戊酸鈉治療后，臨床癲癇發(fā)作明顯少于對照組，且在控制腦性癱瘓患兒合并SEDs方面，觀察組有效率明顯高于對照組，表明抗癲癇藥物丙戊酸鈉積極干預(yù)下，可有效改善腦癱伴有SEDs患兒腦電圖，控制癲癇樣放電，減少臨床癲癇發(fā)作，有效改善患兒的運動功能，提高康復(fù)治療效果。由此可見，對腦癱合并SEDs的患兒進(jìn)行抗癲癇治療，對臨床是很有意義。

癲癇樣放電的基礎(chǔ)是由于神經(jīng)元離子通道功能異常，從而造成神經(jīng)元的興奮性異常增高，再通過神經(jīng)元之間的環(huán)路結(jié)構(gòu)，引起更多的神經(jīng)元同步放電。當(dāng)足夠多的神經(jīng)元超同步化放電時，即可從頭皮電極記錄到癲癇樣放電。腦電圖記錄到的癲癇樣放電就是局部或廣泛神經(jīng)元群高度同步化異常電活動的綜合電位。本研究觀察組抑制癲癇樣放電及降低癲癇發(fā)作明顯優(yōu)于對照組，可能原因為丙戊酸鈉能抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶及丁醛酸脫氫酶，活化谷氨酸脫氫酶，增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成并減少其降解，降低神經(jīng)元興奮性，從而發(fā)揮抑制癲癇發(fā)作的作用[10-11]。

腦癱患兒常伴有SEDs可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)神經(jīng)元死亡，增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險，加重患兒腦損傷，從而進(jìn)一步加重腦癱患兒的運動障礙和認(rèn)知障礙，影響腦癱患兒運動功能的恢復(fù)，導(dǎo)致預(yù)后不良，對患兒家庭的經(jīng)濟(jì)和心理壓力都造成嚴(yán)重的影響。本研究顯示丙戊酸治療腦癱患兒合并SEDs可改善患兒運動功能，提高患兒的康復(fù)療效。同時丙戊酸鈉可抑制患兒持續(xù)的癲癇樣放電，降低癲癇的發(fā)病率。丙戊酸鈉干預(yù)腦癱患兒常伴有SEDs，可明顯提高這類患兒生活質(zhì)量，減輕患者家庭負(fù)擔(dān)及社會壓力。

綜上所述，對于腦癱伴有SEDs患兒，長期給予丙戊酸鈉積極有效的干預(yù)，能有效控制或減少SEDs的發(fā)生，并降低臨床癲癇發(fā)作的概率，改善患兒運動功能，提高康復(fù)治療效果。