以胰島素泵強化為核心序貫治療初診2型糖尿病

楊春杰 崔琦 張帥 胡曉姣 周虹

(吉林省一汽總醫院內分泌科，吉林 長春 130011)

2型糖尿病(T2DM)的特點是逐漸減少胰島素的β細胞分泌和質量及胰島素抵抗，胰島素缺乏會隨著T2DM的自然進展而惡化。大量研究已證實對于初發T2DM患者及早采用胰島素強化治療，可延緩T2DM發展〔1,2〕。但胰島素強化治療的時間長短和胰島素功能是否能得到長期恢復，強化后的治療方案如何選擇目前尚無定論。本文以胰島素泵強化(CSⅡ)為核心序貫療法治療初診的T2DM患者，觀察其療效性、安全性及對胰島素細胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2015～2017年于吉林省一汽總醫院內分泌科初診新發的T2DM患者160例，其中短期CSⅡ治療未能誘導緩解的患者(短期CSⅡ治療結束后仍需口服藥物或胰島素皮下注射治療才能使血糖控制達標者)114例，從中隨機選取80例入組，其中男59例，女21例，隨機分為4組：口服藥物(T1)組；口服二甲雙胍+基礎胰島素(甘精胰島素)(T2)組；預混胰島素(門冬胰島素30，每日2次皮下注射)(T3)組；“3+1”(門冬胰島素+甘精胰島素)強化治療(T4)組，每組各20例。4組治療前性別、年齡、體重指數(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及空腹血糖(FBG)比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。納入標準：均符合2013年版中國T2DM防治指南標準；從未使用任何口服降糖藥或胰島素治療。排除標準：患有1型糖尿病或特殊類型糖尿病者(如胰島素作用缺陷、胰腺炎、藥物所致等)；合并糖尿病急性并發癥、感染、應激、嚴重心肝腎功能不全者；惡性腫瘤、意識不清或不能正常交流者。該研究經醫院倫理委員會論證批準，研究對象知情同意并簽署知情同意書。

表1 4組基線資料比較

1.2實驗方法 以CSⅡ為核心序貫療法：對FBG≥11.1 mmol/L和(或)HbA1c≥9%的新診斷T2DM患者使用CSⅡ治療2 w，對短期CSⅡ治療未能誘導緩解者，繼續使用口服藥和(或)胰島素皮下注射的治療方案，然后每3個月進行2 w的CSⅡ治療1次，總療程為24個月。T1組給予二甲雙胍(格華止，2 000 mg/d)治療，若血糖控制不佳，可聯合其他降糖藥物，直至達標，復查胰島功能時需停用胰島素促泌劑3 d。治療期間囑患者每周選1 d監測1次血糖(3餐前+3餐后2 h+睡前)，隨診1次，根據血糖情況調整藥物及胰島素劑量，使血糖達標，盡量避免低血糖發生。隨訪期間血糖控制目標為：FBG為4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖<10 mmol/L(2013年版中國T2DM防治指南標準)。低血糖的診斷標準為≤3.9 mmol/L，嚴重低血糖的診斷標準為≤2.8 mmol/L，若有冷汗、心慌等不適隨時監測血糖并登記。研究對象均由專人進行糖尿病健康教育，治療過程中堅持飲食、運動治療。

1.3主要觀察指標 (1)檢測治療前及治療每3個月的HbA1c、BMI；治療前、3個月及24個月后FBG、空腹C肽(CP0)及行饅頭餐試驗(口服100 g標準面粉做的饅頭1個)后0.5、1.0、2.0及3.0 h的血漿C肽水平；(2)用穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)：HOMA-R(CP)=1.5+FBG×CP0/2.8；(3)評估β細胞分泌功能：用穩態模型(HOMA)計算胰島β細胞功能指數(HOMA-β)：〔HOMA-β(CP)=270×CP0/(FBG-3.5)〕，C肽分泌功能用C肽分泌曲線下面積(AUCC-P)表示〔AUCC-P =(CP0 +CP180)/2+CP30+CP60+CP120〕(CP30、CP60、CP120、CP180分別為餐后30、60、180 min C肽)；(4)低血糖發生率=(低血糖發生例數/總例數)×100%。

1.4統計方法 采用SPSS19.0統計軟件進行方差分析、t檢驗、Fisher精確檢驗。

2 結 果

2.14組血糖控制情況比較 4組治療后3個月的HbA1c、FBG較治療前均明顯降低(P<0.05)，隨訪24個月后仍較治療前明顯降低(P<0.05)。T1組HbA1c在治療后3個月及24個月均高于T4組，差異有統計學意義(P<0.05)，其余各組間無明顯差異(P>0.05)。治療3個月后其他3組FBG均明顯高于T4組(P<0.05)，治療24個月后4組FBG無明顯差異(P>0.05)。各組在治療前12個月(3、6、9、12個月的檢測值)與后12個月(15、18、21、24個月的檢測值)的HbA1c的水平無明顯差異(P>0.05)。見表2、3。

2.24組BMI對比 治療后3個月僅T1組的BMI較治療前均明顯降低(P<0.05)，隨訪24個月后T1組及T2組較治療前明顯降低(P<0.05)。治療3個月后的BMI在4組間無明顯差異(P>0.05)；治療后24個月，T1及T2組的BMI均低于T3及T4組，差異有統計學意義(P<0.05)。各組在治療前12個月與后12個月的BMI無明顯差異(P>0.05)。見表2、3。

2.34組治療前后β細胞分泌功能及胰島素抵抗的比較 4組治療3個月及24個月后的HOMA-β(CP)及AUCC-P均明顯高于治療前，HOMA-IR(CP)均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。4組間在治療3個月及24個月后的HOMA-IR(CP)、HOMA-β(CP)及治療24個月后的AUCC-P無明顯差異(P>0.05)。在治療3個月后T1組的AUCC-P明顯低于T4組(P<0.05)，其余組間無明顯差異。見表4。

表2 4組治療前后BMI及血糖控制指標的比較

表3 4組BMI、HbA1c在治療前12個月及后12個月平均值的比較

表4 治療前后β細胞分泌功能及胰島素抵抗的對比

2.4安全性對比 24個月治療期間，各組的低血糖發生率無明顯差異(P=0.061)，T1組及T2組發生低血糖人次相對較少，T3組低血糖發生人次相對較多，且有1次嚴重低血糖發生。見表5。

表5 4組低血糖發生人次比較〔n(%)〕

3 討 論

隨著醫療技術的進步，CSⅡ已成為糖尿病患者的治療選擇〔3～5〕。短期CSⅡ治療可以使部分新發T2DM患者暫時擺脫胰島素及降糖藥物，而血糖也得到很好的控制。但仍有很大一部分患者仍需要進一步口服藥物或胰島素治療，目前針對后期治療方案選擇的研究相對不足。

外源性胰島素的應用可抑制內源性胰島素和胰島淀粉樣多肽的分泌，減少飽腹感，導致食物攝入量增加和體重增加，故而應用胰島素治療有體重增加的風險〔6～8〕，而T2DM患者在胰島素治療的同時加用二甲雙胍不僅可使血糖得到有效控制、減少胰島素需求，同時防止體重增加、較少胰島素抵抗，二甲雙胍的應用在胰島素治療的T2DM患者中是一種有價值的治療選擇〔9～13〕。已有研究證明，在新診斷的T2DM患者中，基礎胰島素如甘精胰島素聯合口服藥物治療可以很好地控制FGB及餐后血糖，并有改善β細胞功能的作用〔14〕。本研究表明在T2DM患者中，二甲雙胍聯合基礎胰島素的應用既可提供持續的血糖控制，表現為FGB和HbA1c(獲得了穩定療效且持續了24個月)下降，有助于良好地控制體重。本研究的受試者BMI相對較高，屬于偏胖人群，故聯合二甲雙胍的優勢較明顯，在后續研究中，應納入不同體型人群進行分層分析。

許多研究證實了在新診斷的T2DM患者中，進行短期應用CSⅡ治療，可以使患者的血糖盡快降至接近正常水平，解除高葡萄糖毒性作用，改善胰島素抵抗，并促進β細胞功能的恢復，為長期良好的控制血糖奠定基礎〔1,2,15〕。受試者以短期的CSⅡ治療為核心，無論期間合并何種治療方案，其胰島素抵抗均明顯好轉，同時大大提高了胰島β細胞的功能。說明該療法可以有效且穩定的改善胰島素分泌功能及胰島素抵抗。

有研究顯示單次長效胰島素注射與兩次或多次胰島素注射對血糖的控制一樣有效，但低血糖風險較低〔16〕。應用預混胰島素治療時需囑患者警惕低血糖的發生，加強糖尿病教育。盡管在T2DM中低血糖并不常見，但低血糖會導致嚴重的并發癥〔17,18〕，這突出了加強病人教育的重要性，包括關于認識和治療低血糖的相關指導，尤其是當治療方案發生改變或強化治療時。

大量研究已經證明持續的胰島素泵治療可以有效、平穩地控制血糖，不增加低血糖風險，可以改善生活質量〔2,6,19〕。另有證據表明胰島素泵療法可能減少微血管和大血管糖尿病相關并發癥〔1,20,21〕。盡管胰島素泵療法有許多優點，然而其高成本、日常攜帶不便、長期佩戴致皮膚問題、培訓要求和設備的復雜性使其不能在T2DM人群中廣泛、長期的應用〔22～24〕。研究證明，門診實施短期胰島素強化治療的經濟性、安全性及可行性〔25〕。本研究采用以CSⅡ為核心序貫療法治療初發初治的T2DM患者既可以省去患者購買胰島素泵的高昂貴費用，同時減少長期胰島素泵佩戴的不便，亦能使血糖長期、穩定的控制，且可以改善胰島β細胞功能及胰島素抵抗，在有效性和安全性及長期獲益方面有很大優勢。其中配合二甲雙胍+甘精胰島素治療方案更能有效地控制體重，不失為新發T2DM患者有效、安全治療的方法。此外，本研究樣本量較小，需進一步行多中心、大樣本的研究。