老年呼吸機相關性肺炎嚴重程度和預后與血清中VEGF和pro-AMD水平的相關性

代兆華 柴瑞麗 唐立真 姚長浩 周翠英 喬麗男

(邢臺醫學高等專科學校第二附屬醫院,河北 邢臺 054000)

呼吸機相關性肺炎(VAP)指通過呼吸支持獲得的肺炎。造成的原因主要來自于患者經氣管插管或者氣管切開后，需要外部機械進行輔助呼吸，在插管48 h后或拔管48 h內產生的肺部感染。VAP是醫院造成感染的最常見種類之一〔1〕。現在臨床上對機械通氣方法的大量運用，是導致VAP發病率顯著上升的重要原因之一。VAP不僅會增加患者及家屬的痛苦，延長治療時間，給患者造成經濟損失，更重要的是，對于患有多種并發癥、免疫力低下的病人，尤其是老年人，會顯著影響其預后，甚至導致死亡〔2〕。因此，對VAP的進一步研究和了解就顯得尤為重要。首先要對VAP的嚴重程度和對預后的作用進行準確的預判。血管內皮生長因子(VEGF)在血管通透過程中發揮重要作用，其主要作用于中性粒細胞，從而促進VAP的發生和發展，加速肺部炎癥的產生〔3〕。有研究表明，血清中VEGE含量與急性肺損傷具有相關性〔4〕。前腎上腺髓質素(pro-ADM)是近年來出現的一種與感染導致的炎癥相關的分子〔5〕，肺部感染嚴重程度與其表達水平具有高度相關性〔6〕。本研究是擬通過對老年VAP患者的臨床資料進行回顧性分析，以確定血清中VEGF與pro-ADM水平與VAP嚴重程度和預后的相關性，旨在為臨床的評估和應用提供數據支持。

1 資料與方法

1.1一般臨床資料 選擇2016年3月至2019年3月邢臺醫學高等專科學校第二附屬醫院在重癥監護室進行治療，且機械通氣時間超過2 d的432例老年患者作為研究對象，年齡60～82歲，平均(70.1±8.2)歲，男240例，女192例。收集患者的一般臨床資料，包括患者的年齡，是否出現VAP，是否患有急性或慢性病，臨床轉歸情況等。根據是否出現VAP分為VAP組和非VAP組，VAP組94例，男52例，女42例，平均年齡(69.1±8.2)歲；非VAP組338例，男188例，女150例，平均年齡(70.1±8.4)歲。按照健康狀況評分(APACHE Ⅱ評分)分為低、中、高危組，低危組30例，男21例，女9例，平均年齡(70.1±7.9)歲；中危組38例，男23例，女15例，平均年齡(70.3±8.6)歲；高危組26例，男18例，女8例，平均年齡(70.6±8.7)歲。按照28 d臨床轉歸分為存活組和死亡組，存活組69例，男49例，女20例，平均年齡(68.1±8.9)歲；死亡組25例，男20例，女5例，平均年齡(69.1±8.6)歲。VAP診斷標準參照中華醫學學會2013年診斷指南〔7〕：患者的呼吸機使用時間應長于2 d且至少滿足以下兩項：①高熱，溫度高于38℃；②患者肺部有濕啰音，呼吸道可見膿性物質；③外周血白細胞計數范圍為<4.0×109/L或>10.0×109/L；④胸部X片顯示肺部有浸潤陰影；⑤呼吸道有病原菌感染。病例排除標準：①機械通氣前伴有肺部感染者；②無法耐受機械通氣，終止治療者；③合并免疫疾病及惡性腫瘤者。本研究經醫院倫理委員會批準同意，且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2研究方法 對氣管插管時間、機械通氣時間進行統計記錄，常規對患者進行祛痰、營養支持及補液等治療。收集患者的性別、年齡、血常規、基礎疾病、通氣時間等資料，對患者的健康狀況和疾病嚴重程度進行評分。血清中VEGF、pro-ADM測定：受試者采集靜脈血5.0 ml，室溫靜置1 h， 1 500 r/min，4℃離心10 min，將上層血清轉移至干凈、干燥的EP管中，置于-80℃冰箱中保存。利用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清中VEGF、pro-ADM含量，試劑盒購自ebioscience公司。

1.3統計學方法 利用SPSS20.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析、χ2檢驗、Pearson分析，受試者工作特征(ROC)曲線利用Graphpad7.0軟件進行制作，同時對曲線下的面積和最佳的工作點進行計算。

2 結 果

2.1VEGF和pro-ADM含量 與非VAP組相比，VAP組血清中VEGF和pro-ADM的水平及APACHEⅡ評分均顯著升高(P<0.001)。見表1。住院28 d，VAP組的病死率較非VAP組顯著升高〔18例(25.0%) vs 54例(16.2%)；P<0.05〕。

表1 兩組臨床指標比較

2.2VEGF、pro-ADM水平在VAP組間的比較 低、中、高危組血清中VEGF、pro-ADM水平及APACHEⅡ依次升高，且差異具有統計學意義(P<0.001)。見表2。低、中、高危組死亡率也依次升高，差異具有統計學意義〔2例(11.1%)、7例(38.9%)、9例(50.0%)；P<0.05〕。

表2 不同嚴重程度VAP組間臨床指標比較

2.3VEGF、pro-ADM水平在不同預后組差異比較 死亡組VEGF、Pro-ADM水平顯著高于存活組(P<0.05) ，見表3。

表3 不同預后VAP組間臨床指標比較

2.4相關性分析 VAP 組患者血清中的VEGF與pro-ADM呈正相關(r=0.864，P=0.000)。

2.5血清VEGF含量和pro-ADM含量ROC曲線分析 在VAP組中，經ROC曲線的分析發現，血清中VEGF>130.8 pg/ml及pro-ADM>3.12 nmol/L時，對VAP組患者出現預后不良有較高診斷的精確率，見表4、表5、圖1。

表4 血清VEGF含量與pro-ADM含量ROC曲線的AUC

表5 血清VEGF含量與pro-ADM含量的OOP

圖1 血清VEGF與pro-ADM的ROC曲線

3 討 論

VAP是一種以醫院為源頭的感染性疾病，主要來自于機械通氣過程中，并且重癥監護室(ICU)由于機械通氣治療使用頻率高，導致較高的VAP發病率，嚴重威脅著患者的身體健康和預后〔8〕。隨著對VAP研究的不斷進展，由于VAP導致的死亡率仍然在14%～40%，對于患有多種并發癥的患者和老年人，死亡率可以高達60%〔9〕。對臨床來說，VAP的精確診斷首先就是一個難題，作為診斷金標準的組織活檢，盡管可以準確判斷VAP，但由于有創性加取材難度大，同時不利于最初的治療，因此無法作為非常有效的手段〔10〕。此外，在實際臨床上有利用降鈣素原和C反應蛋白對肺部感染的情況進行判斷的方法〔11〕，但降鈣素原具局限性，如今可以用于細菌干擾導致的肺部感染，無法準確判斷由于真菌我病毒導致的肺炎；而C反應蛋白由于特異性較低，無法準確區分感染和肺感染患者，因此這二者也無法明確判斷肺部感染〔12〕。

VEGF是由兩條單鏈構成的二聚體糖蛋白，分子量約為48 kD，在不同物種間高度保守。VEGF分子有多個亞型，常見的有VEGF121、VEGF145等。VEGF是一種細胞通透因子，主要通過促進血管內皮細胞的生長和移位來促進血管滲透，增強血管的通透性〔13〕。有報道表明〔14〕，肺損傷小鼠模型的血清中，VEGF水平與肺泡毛細血管的通透性正相關。本研究表明， VAP隨病情的嚴重程度而升高。對于不良預后診斷有較高的準確性。腎上腺髓質素是腎上腺髓質產生的主要激素，具有抗菌、擴張血管、利鈉利尿及降低血壓等作用，還可以維持機體穩態〔15〕。但是由于腎上腺髓質素產生后會迅速降解，難以進行準確的定量。而pro-ADM是腎上腺髓質素的前體，不僅可以穩定存在于血清中，且可以長期存在，因而容易進行定量，與腎上腺髓質素的水平正相關，因此可以反映出腎上腺髓質素的水平，因此臨床上多通過測定pro-ADM來評估感染性疾病的感染程度，如膿毒癥和肺部感染等〔16〕。本研究結果表明pro-ADM對不良預后的判斷具有較高的準確性。

綜上所述，血清中VEGF和pro-ADM水平與老年VAP具有相關性，可以有效反映出患者病情的嚴重程度及不良預后，為臨床判斷VAP及后續的治療提供依據。本研究也存在一定的局限性：①由于臨床樣本有限，本研究所得出的結論仍然需要擴大臨床樣本后進行進一步的判斷；②本研究只考慮了比較單一的情況，對于原發基礎疾病較重的患者，本研究的結論是否適用需要設計試驗進行更深入的研究；對于入住ICU時已經肺部感染及入住ICU后并發其他感染的患者，不在本研究的討論范圍內。