體部伽馬刀治療惡性纖維組織細(xì)胞瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者的療效分析

韓麗，劉丹，李宏奇

1大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院體檢中心，遼寧 大連 116600 2解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心腫瘤放療科，北京 100142

惡性纖維組織細(xì)胞瘤（malignant fibrous histocytoma，MFH）是最常見(jiàn)的軟組織惡性腫瘤，其惡性程度較高，術(shù)后極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中肺轉(zhuǎn)移率高達(dá)90%，臨床對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者的治療一般以聯(lián)合化療為主，但其局部控制率不佳，臨床進(jìn)展迅速，5年總生存率僅為36%～50%。本研究旨在探討體部伽馬刀治療MFH術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者的療效，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年4月至2017年12月解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心收治的MFH術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行手術(shù)切除，術(shù)后組織病理學(xué)確診為MFH；②智力、意識(shí)及精神正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同期有其他部位轉(zhuǎn)移灶；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＜60分；③不能耐受放療或依從性差；④同時(shí)參與其他試驗(yàn)；⑤合并其他惡性消耗性病變。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入9例MFH術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者，共40個(gè)病灶，其中男5例，女4例；年齡32～85歲，中位年齡50歲，平均年齡55.9歲；原發(fā)部位：四肢3例，腹股溝2例，腹腔2例，右肩1例，右臀部1例；原發(fā)灶治療方式：?jiǎn)渭兪中g(shù)2例，手術(shù)聯(lián)合放化療3例，手術(shù)聯(lián)合放療2例，手術(shù)聯(lián)合化療2例；原發(fā)灶手術(shù)次數(shù)為1～10次，中位手術(shù)次數(shù)為3次；術(shù)后至發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移時(shí)間為10～113個(gè)月，中位時(shí)間為50個(gè)月；肺轉(zhuǎn)移瘤部位：左肺2例，右肺1例，雙肺6例；肺轉(zhuǎn)移數(shù)目：＜3個(gè)4例，3～5個(gè)2例，6～10個(gè)2例，＞10個(gè)1例；轉(zhuǎn)移瘤直徑：≤3 cm 37個(gè)病灶，＞3 cm 3個(gè)病灶。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 定位方法 使用真空負(fù)壓墊固定患者體位，根據(jù)病灶距體表最短距離取仰臥位或俯臥位。于患者平靜呼吸時(shí)（不采取特殊呼吸限制）行螺旋CT薄層慢掃描，層厚0.3～0.5 cm，掃描范圍包括全肺，將CT圖像傳輸至計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行三維重建。

1.2.2 靶區(qū)勾畫(huà) 由放療醫(yī)師在CT肺窗上勾畫(huà)靶區(qū)，大體靶體積（gross target volume，GTV）為可見(jiàn)腫瘤的范圍，臨床靶體積（clinical target volume，CTV）為GTV外擴(kuò)0.3～0.5 cm，計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）包括靶病灶、肺移動(dòng)度及擺位系統(tǒng)誤差，一般在CTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)5～10 mm，計(jì)劃時(shí)根據(jù)腫瘤大小采用不同準(zhǔn)直器在靶區(qū)內(nèi)進(jìn)行填充。

1.2.3 治療計(jì)劃 治療設(shè)備采用深圳奧沃公司生產(chǎn)的立體定向伽馬射線(xiàn)全身治療系統(tǒng)，其中37個(gè)病灶以50%劑量線(xiàn)為處方劑量線(xiàn)，3個(gè)病灶以60%劑量線(xiàn)為處方劑量線(xiàn)，要求處方劑量線(xiàn)覆蓋100%PTV并以70%劑量線(xiàn)覆蓋100%GTV。以50%劑量線(xiàn)為處方劑量時(shí)，若病灶較小且位于肺部周邊，單次 4.0～8.0 Gy，治療 8～10次；若病灶鄰近食管、肺門(mén)，則降低分次量，單次 3.0～3.5 Gy，治療 10～16次。以60%劑量線(xiàn)為處方劑量的3個(gè)病灶，單次8.0～10.0 Gy，治療5～7次。

50%劑量線(xiàn)為處方劑量：?jiǎn)未蝿┝?.0 Gy，10～16次治療模式4灶；單次劑量3.5 Gy，15次治療模式1灶；單次劑量4.0 Gy，10次治療模式8灶；單次劑量5.0 Gy，8～10次治療模式20灶；單次劑量6.0 Gy，10次治療模式1灶；單次劑量3.0 Gy，治療10次后通過(guò)靶區(qū)驗(yàn)證，病灶縮小后再給予單次劑量5.0 Gy，2次治療模式1灶；單次劑量4.0 Gy，治療4次后通過(guò)靶區(qū)驗(yàn)證，病灶縮小后再給予單次劑量6.0 Gy，7次治療模式1灶；單次劑量4.0 Gy治療4次后通過(guò)靶區(qū)驗(yàn)證，病灶縮小后再給予單次劑量8.0 Gy，4次治療模式1灶。60%劑量線(xiàn)為處方劑量：?jiǎn)未蝿┝?.0 Gy，7次治療模式1灶；單次劑量10.0 Gy，5次治療模式2灶。

所有患者均按計(jì)劃完成治療，其中5例治療1個(gè)療程，2例治療2個(gè)療程，1例治療3個(gè)療程，1例治療4個(gè)療程。每例患者1～12個(gè)病灶，中位數(shù)為4個(gè)；每例治療1～4個(gè)療程，中位數(shù)為1個(gè)；單次治療病灶數(shù)1～8個(gè)，中位數(shù)為3個(gè)；治療總劑量為30～58 Gy，中位數(shù)為50 Gy，其中＜40 Gy病灶4個(gè)，≥40 Gy且＜50 Gy病灶14個(gè)，≥50 Gy且＜60 Gy病灶22個(gè)；GTV為4.34 cc（95%CI：0.18～394.80 cc）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者隨訪(fǎng)時(shí)間為32～101個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為81個(gè)月，記錄患者的總生存期（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progress-free survival，PFS）、總生存率。總生存期指從原發(fā)病灶確診后開(kāi)始計(jì)算至患者死亡時(shí)止，PFS指患者從接受伽馬刀治療開(kāi)始至新發(fā)轉(zhuǎn)移灶止。②伽馬刀治療結(jié)束后1年內(nèi)1、3、6、12個(gè)月復(fù)查胸部CT，之后每年復(fù)查1次胸部CT。分析患者的近期療效（治療后3個(gè)月的胸部CT復(fù)查結(jié)果），按歐洲癌癥研究和治療組織以及美國(guó)和加拿大國(guó)立癌癥研究所2000年提出的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）：影像檢查目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%以上；疾病穩(wěn)定（SD）：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)PR或增加但未達(dá)疾病進(jìn)展（PD）；PD：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加大于20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）相關(guān)不良反應(yīng)管理指南對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，分為5級(jí)，1級(jí)：無(wú)癥狀或者癥狀輕微，無(wú)需進(jìn)行治療；2級(jí)：癥狀較為明顯，需要進(jìn)行局部治療或者非侵入性治療；3級(jí)：癥狀明顯，但不會(huì)對(duì)患者生命安全造成威脅，可造成患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，影響患者日常生活；4級(jí)：癥狀非常明顯且危及患者生命安全，需要進(jìn)行緊急治療；5級(jí)：患者死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

隨訪(fǎng)期間，9例患者中生存4例，死亡5例，生存率為44.44%（4/9）。5例死亡患者中，1例為伽馬刀治療30個(gè)月后原發(fā)病灶復(fù)發(fā)再次行手術(shù)切除后出現(xiàn)多器官衰竭死亡，2例死于呼吸衰竭，2例因病灶多系統(tǒng)轉(zhuǎn)移死亡。9例患者PFS為7個(gè)月（95%CI：3～12個(gè)月）；OS為 78個(gè)月（95%CI：51～134個(gè)月）。1、2、3、4、5年累積生存率分別為 100%、66.7%、55.6%、44.4%、44.4%（圖1）。

圖1 體部伽馬刀治療MFH術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者的生存曲線(xiàn)

2.2 近期療效

40個(gè)病灶中，CR為21個(gè)，PR為14個(gè)，SD為5個(gè)，無(wú)PD，總有效率為87.50%（35/40）。其中，病灶＜3 cm的總有效率為91.89%（34/37），病灶≥3 cm的總有效率為33.33%（1/3）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

9例患者第1個(gè)療程中出現(xiàn)1級(jí)不良反應(yīng)3例，3級(jí)不良反應(yīng)1例；第2個(gè)療程中出現(xiàn)1級(jí)不良反應(yīng)1例；第3個(gè)療程中出現(xiàn)1級(jí)不良反應(yīng)1例。治療期間，7例患者出現(xiàn)晚期放射損傷，其中1級(jí)不良反應(yīng)4例（胸部CT示病灶輕微纖維化改變，未予特殊治療），2級(jí)不良反應(yīng)3例（胸部CT示中度纖維化，輕微咳嗽、氣短，給予止咳、化痰治療），均未出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)。

3 討論

MFH起源于間胚葉軟組織，其主要成分是分化不良的成纖維細(xì)胞和組織細(xì)胞，多發(fā)生于四肢、肩部、臀部、腹膜后等軟組織，也有報(bào)道發(fā)生在泌尿系統(tǒng)、鼻腔、腎臟等罕見(jiàn)部位。MFH惡性程度較高，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，5年總生存率低于10%。由于MFH呈進(jìn)行性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，即使廣泛性切除手術(shù)也并不能完全避免發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，因此術(shù)后多采用綜合治療模式。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除和放療是提高患者生存率的保護(hù)性因素，患者年齡偏高而化療是可能提高死亡率的危險(xiǎn)因素。分子靶向藥物近年來(lái)應(yīng)用于間葉組織腫瘤的治療中，其中伊馬替尼、索拉非尼以及舒尼替尼等藥物開(kāi)始在MFH中探索性應(yīng)用，但尚未有報(bào)道。

MFH轉(zhuǎn)移多發(fā)生于患者術(shù)后2年內(nèi)，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺臟（90%），其次為淋巴結(jié)、肝臟、骨骼等部位，且通常為多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)肺部多發(fā)性轉(zhuǎn)移的患者，治療多以化療為主，主要化療方案有異環(huán)磷酸酰胺（IFO）聯(lián)合多柔比星（ADM）方案、順鉑（DDP）聯(lián)合 ADM 方案、CYVADIC方案（以ADM為主的化療方案，由達(dá)卡巴嗪、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺及ADM組成），但化療不良反應(yīng)較大，療效具有爭(zhēng)議性。

隨著放療技術(shù)的發(fā)展，立體定向放療技術(shù)在腫瘤綜合治療中的地位進(jìn)一步提高。體部伽馬刀是中國(guó)自主創(chuàng)新的，擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的立體定向放療設(shè)備，自應(yīng)用以來(lái)在多種實(shí)體瘤的治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)，尤其是在早期胰腺癌、周?chē)头伟┑闹委熤猩踔吝_(dá)到了手術(shù)效果。體部伽馬刀采用多個(gè)鈷源旋轉(zhuǎn)聚焦照射，根據(jù)靶區(qū)大小和形狀通過(guò)不同大小準(zhǔn)直器組合形成靶區(qū)內(nèi)高劑量、靶區(qū)邊緣劑量銳減的劑量分布，既能最大限度地利用射線(xiàn)殺死腫瘤細(xì)胞，又能較好地保護(hù)腫瘤周?chē)恼＝M織，具有定位準(zhǔn)確、治療精確、靶區(qū)劑量集中、周?chē)＝M織受照射劑量低的特點(diǎn)。這樣的劑量分布特點(diǎn)利于實(shí)施短療程、高分次劑量的治療，其可以抑制腫瘤細(xì)胞的再增殖，也可以提高機(jī)體免疫功能，因此其療效高于一般的常規(guī)放療。本研究結(jié)果中9例MFH肺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用體部伽馬刀技術(shù)，采用高分次劑量短療程模式，明顯降低了轉(zhuǎn)移灶周?chē)７谓M織的受照射劑量，提高了其治療劑量，縮短了治療時(shí)間，5年總生存率為44.4%，中位OS為78個(gè)月，高于有關(guān)研究結(jié)果。

肺部放療最常見(jiàn)的急性不良反應(yīng)為放射性肺炎，體部伽馬刀與直線(xiàn)加速器實(shí)施的三維適形放療劑量分布的最大區(qū)別是靶區(qū)內(nèi)劑量高度集中，靶區(qū)外劑量下降陡峭，類(lèi)似于質(zhì)子線(xiàn)的Bragg峰，因此，靶外正常組織受照射劑量較低。本研究結(jié)果顯示，治療期間患者均未出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均不影響其生活質(zhì)量。但由于MFH較為少見(jiàn)，本研究選取的樣本量較少，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究MFH的OS相關(guān)內(nèi)容。

綜上所述，體部伽馬刀治療MFH術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者的療效較好，不良反應(yīng)輕微，具有良好的治療前景。