以突發視力下降為首診的混合性結締組織病1例

楊昌璐，蘇艷，閆曉玲，周劍，韋企平，肖艷萍

混合性結締組織?。╩ixed connective tissue disease，MCTD）是一種伴有多種異常自身抗體的自身免疫性疾病，可累及全身多個系統受累，但視網膜病變在MCTD 中少見報道[1]，本文報道1例以視力下降為首診的MCTD，報告如下。

1 臨床資料

王某，女，40 歲。雙眼視力突然下降7 d 就診（2020 年5 月6 日）。患者訴6 個月前陸續出現面部皮膚緊繃，雙上肢遠端皮膚變硬、晨起指尖皮膚變色、肌力下降（Ⅲ級）、脫發、光過敏及口干等表現，未予重視。7 d 前無明顯誘因突然出現雙眼視力下降，自行點藥（左氧氟沙星滴眼液）后癥狀無好轉，故來就診。就診時雙眼視物模糊，無眼紅眼痛，無視物變形。查視力：右眼0.2（矯正），左眼0.4（矯正）。雙眼球運動無明顯受限。雙眼對光反射稍遲鈍，余前節檢查均正常。血壓210/140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。中醫四診：面色暗淡，時感乏力，畏光，口干，納呆寐差，二便調。舌暗紅，有瘀點，苔薄白，脈弦。眼底彩照示：雙眼視乳頭邊界欠清，色淡紅，視網膜動脈細，靜脈迂曲擴張，可見出血及棉絮斑（圖1A、1B）。光學相關斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）示：雙眼視網膜神經纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）增厚；雙眼黃斑水腫（圖1C、1D）。眼底熒光血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）示：雙眼視網膜動、靜脈循環略延遲，視網膜散在點狀及團狀高熒光，后期視乳頭周圍及各象限視網膜高熒光滲漏，周邊視網膜毛細血管滲漏，視網膜可見低熒光斑。類風濕關節炎病史1 年，規律服用來氟米特片、醋酸潑尼松片和硫酸羥氯喹片。胃食管反流病病史2 個月，規律口服奧美拉唑。西醫診斷：（1）雙眼視網膜靜脈阻塞（原因待查）；（2）雙眼黃斑水腫；（3）類風濕關節炎；（4）胃食管反流病。中醫診斷：（1）雙眼暴盲（氣虛血瘀證）；（2）痹病。即刻收治入院。

圖1 入院時患者眼底彩照及OCT 圖像。1A、1B 右眼及左眼眼底彩照，可見雙眼視乳頭色淡邊欠清，視網膜動脈細，靜脈迂曲擴張，可見散在棉絨斑（右眼較多）及視網膜片狀出血；1C、1D 右眼及左眼OCT 圖像，可見黃斑區神經上皮漿液性脫離及黃斑囊樣水腫

入院后予注射用血栓通注射液450 mg 靜滴，腺苷鈷胺注射液1.5 mg 肌注，均每日1 次。硝苯地平控釋片口服，每日30 mg，厄貝沙坦氫氯噻嗪片口服，每日150 mg，并監測血壓。

入院后第4 d，視力及眼底同前。最高血壓仍達200/110 mm Hg。患者全身癥狀未緩解，晨起可見雷諾現象，出現排尿困難，無尿，納呆寐差。輔助檢查回報：腎超聲示未見明顯異常。免疫指標：抗U1-RNP 抗體（+），抗Sm 抗體（-），ANA 篩查1:3200。血沉、IgE、IgG 均升高，補體C3、C4 均下降，尿蛋白（+），余未見明顯異常。胸部CT 示：兩肺下葉輕度纖維化。補充診斷：（1）混合性結締組織??；（2）高血壓?、蠹墸O高危組）。給予吸氧、導尿等對癥治療，隨即轉入風濕科繼續治療。停用來氟米特片、醋酸潑尼松片和硫酸羥氯喹片，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg+注射用環磷酰胺400 mg 靜滴，連續7 d。中藥治以益氣寧血，祛瘀通絡。方選補陽還五湯加減：生黃芪60 g、黨參15 g、桂枝15 g、白芍15 g、川芎10 g、當歸30 g、桃仁10 g、紅花10 g、女貞子15 g、生姜10 g、大棗10 g、炙甘草3 g。7 劑，水煎服，每日1 劑。余治療同前。

入院第10 d，查視力：右眼0.4（矯正），左眼0.6（矯正）。雙眼眼底可見棉絮斑，沿血管分布的線狀出血較前減少（圖2A、2B）。OCT 示：雙眼RNFL 較前明顯改善；雙眼黃斑水腫較前減輕（圖2C、2D）。患者體力較前增加，面部緊繃好轉，納一般，口干、寐較前好轉。血壓150/90 mm Hg。將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉改片劑，每日30 mg，注射用環磷酰胺改片劑，每日400 mg，均口服。中藥守方續服，余治療同前。

圖2 治療10 d 后患者眼底彩照及OCT 圖。2A、2B 右眼及左眼眼底彩照，可見雙眼視乳頭邊界較前清晰，棉絨斑及出血斑略有減少，出血部分吸收；2C、2D 右眼及左眼OCT 圖像，可見雙眼黃斑區漿液性神經上皮脫離及囊樣水腫較前明顯減輕

入院第14 d，查視力：右眼0.5（矯正），左眼0.6（矯正）。眼底：雙眼棉絮斑及出血較前減少。血壓128/83 mm Hg。面部及雙前臂皮膚較前變軟，可自行排尿，畏光、口干較前緩解，納可寐安，二便調。肌力V 級。輔助檢查：血沉、尿蛋白均無異常。予出院。

出院1 個月后電話隨診，雙眼視物均較前清晰（具體視力不詳）。

2 討論

1972 年由Sharp[2]首次報道MCTD 的臨床特征除有類似系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、系統性硬化癥（systematic sclerosis，SSc）、多發性肌炎（polymyositis，PM）、多發性皮肌炎（dermatomyositis，DM）及類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）等疾病混合表現外，血清中還有極高滴度的抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)和抗U1 型核蛋白顆粒（ribonucleoprotein particle-U1，U1-RNP）抗體。早期重疊癥狀少見，但隨著病程進展，重疊癥狀會序貫發生發展，其臨床癥狀也逐漸加重。目前MCTD 尚無統一的診斷標準，常用的有美國Sharp診斷標準、墨西哥Alarcon-Segovia 診斷標準、法國的Kahn 診斷標準和日本的Kasukawa 診斷標準[3]。結合本例患者出現的常見表現、免疫學表現及多器官損害，符合2019 年日本研究委員會最新發布的MCTD 診斷標準[4]。MCTD 在我國發病率不明，隨病情發展，MCTD 可直接發展成SLE、SSc、RA、PM 和DM 等疾病，或累及多系統損害[5]。而MCTD 預后一般優于其他免疫病，但出現肺、腎、心等并發癥時可能會導致死亡[6]。

既往文獻報道[7]MCTD 通常合并的眼部表現為結膜干燥、鞏膜炎等眼前節病變，而累及視網膜病變則少見報道，因此臨床醫生易忽略眼底檢查，以致于患者出現視力嚴重下降時才被發現，這提示對于患有免疫系統疾病特別是患有MCTD 的患者，定期詳細的眼底檢查是必要的。本例青年患者，無高血壓病史，眼底檢查可見出血斑、棉絨斑、血管迂曲等類似高血壓性視網膜病變及視網膜靜脈阻塞的表現，結合患者既往無高血壓病史，短期內血壓突然增高且難以控制甚至出現惡性高血壓病，同時伴有少量蛋白尿及尿潴留的表現，需盡快明確高血壓的性質。排除腎實質性損害后，根據患者既往類風濕關節炎病史，還需考慮原發病可能與全身免疫系統疾病有關，研究[8]表明，青年視網膜靜脈阻塞一般癥狀較輕，預后較好，但亦有嚴重的個案，多與免疫學病變有關。此外，在患者一系列重疊癥狀中出現了類似硬皮病的許多癥狀，隨病情發展繼而出現少尿、蛋白尿、無尿和突發惡性高血壓等臨床表現，與李慧芳等[9]報道的MCTD 并發硬皮病腎危象相似。

MCTD 目前尚無理想的治療方案，治療以激素和改善病情的抗風濕藥為主，各專科對癥治療，緩解癥狀。糖皮質激素為首選藥物，可控制急性期癥狀、減少復發次數和程度，但沒有證據提示激素能縮短自然病程。患者雖長期口服醋酸潑尼松、來氟米特和羥氯喹，但病情仍未得以控制，且侵犯胃、肺及肌力等多個系統，足量糖皮質激素聯合環磷酰胺治療后眼底出血得以緩解，黃斑水腫消退明顯，免疫系統癥狀迅速緩解。因此，為減少激素不良反應,更好的獲得短期及長期療效，尤其是侵犯肺部、心血管、腎臟及系統性動脈炎的重癥患者，應加用環磷酰胺等強效免疫抑制劑[10]，環磷酰胺可通過降低患者淋巴細胞數量和選擇性抑制淋巴細胞功能等機制來發揮免疫抑制作用[11]。

本患者合并有明顯視網膜靜脈阻塞的眼底病變，結合中醫四診，為氣虛血瘀之象。吳烈[12]提出在眼底血證的論治中，以人體陰陽、氣血、水火平衡為核心病機，遵循止血、消瘀、寧血、補虛等治血四大法則，因此中藥方選補陽還五湯以益氣寧血，消瘀通絡，氣行則血行，防止血栓阻塞血管。方中重用生黃芪大補元氣，利水消腫，黨參補中氣，促脾運，黃芪偏于陽而固表，黨參偏于陰而補中，二藥合用，使氣旺血生，氣足血行，祛瘀而不傷正；桂枝可溫通陽氣，以推動血脈運行，白芍和營理血，滋養血脈，桂枝、白芍相配，溫、補、通、調并用，以調暢氣血，通利血脈，兩者相伍，亦有抗炎消腫的作用[13]；川芎、當歸有活血行氣之功，能改善血小板對血管壁的黏附作用。桃仁、赤芍可活血祛瘀，通經止痛，能有效提高纖溶酶原的活性，從而溶解血栓，同時也可抑制血栓形成[14]。現代研究[15]表明，活血化瘀藥——紅花具有改善眼血流動力學的作用。女貞子歸肺、肝、腎三經，有滋陰增液，生津潤絡之效[16]；生姜、大棗、甘草共濟，使人體正氣充盛，以達固本培元、邪不可干之效。

綜上，MCTD 合并眼底病變缺乏臨床資料和救治經驗，一旦合并眼底病變，病情發展迅速，若累及黃斑可致嚴重視力下降，或者造成全身多系統損害，因此臨床中的MCTD 患者，尤其是病程較長或出現視力減退者，詳細的眼部檢查是必要的。反之，臨床中遇到非單一性視網膜血管病變且有長期用藥史時，應考慮是否與全身病相關，尤其是難以通過簡單詢問病史及體格檢查明確病因時，不可忽略其既往史及用藥史，需結合全身情況、完善相關檢查，積極探究發病原因，早診斷以把握最佳治療時機，否則可能導致患者視力不可挽回，甚至危及生命。因此，早期診治是改善預后和提高患者生存質量的關鍵?；颊呓浿形麽t結合治療后，諸癥明顯緩解，隨著激素及免疫抑制劑逐漸減量，病情控制平穩，可能為MCTD合并眼底病變患者提供一條有前景的治療途徑[3]。