清開(kāi)靈注射液不良反應(yīng)影響因素的分析

吉萌萌，吳嘉瑞，武紅莉，楊 偉，向興華，王 忠，荊志偉?

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；4.湖南科技大學(xué)，湖南湘潭 411201）

清開(kāi)靈注射液是根據(jù)古方安宮牛黃丸組方原則改制而成的一種中藥制劑，收載于2005、2010、2015 年版《中國(guó)藥典》，由膽酸、珍珠母（粉）等組成，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開(kāi)竅的功效，臨床應(yīng)用于急性小兒上呼吸道感染、小兒高熱驚厥、肺炎、肝炎、腦血管疾病等［1］。關(guān)于該制劑的安全性問(wèn)題，既往研究人員進(jìn)行了基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的安全性文獻(xiàn)分析、醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）分析等［2-3］，發(fā)現(xiàn)了不良反應(yīng)信號(hào)，但來(lái)源于多個(gè)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，無(wú)法獲得較為準(zhǔn)確的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)；被動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析無(wú)法計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，也無(wú)法獲知其影響因素，并存在低報(bào)、漏報(bào)的缺點(diǎn)。

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究可獲取清開(kāi)靈注射液使用患者用藥、不良反應(yīng)發(fā)生的全部信息，能計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，并得出其發(fā)生特征及影響因素。因此，本研究基于多中心、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)方法，采用Logistic 回歸分析清開(kāi)靈注射液不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素，為該制劑安全合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究采用多中心、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)方法，在全國(guó)共設(shè)有48 家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，包括深圳仁愛(ài)醫(yī)院、三門峽市中心醫(yī)院、新鄭市中醫(yī)院、大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院、靈寶市第一人民醫(yī)院、石家莊市中醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中醫(yī)院、石家莊市中心醫(yī)院、河南省中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院等，對(duì)2013 年1 月至2016 年3 月在監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)所有使用河北神威藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的清開(kāi)靈注射液的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.2 監(jiān)測(cè)形式及內(nèi)容 按照中成藥醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)規(guī)范［4］制定統(tǒng)一的監(jiān)測(cè)方案、監(jiān)查規(guī)范，并成立研究組、督查組，深入臨床觀察、隨訪患者用藥反應(yīng)，由臨床醫(yī)師／護(hù)師／藥師填寫集中監(jiān)測(cè)表。主要收集3 個(gè)信息，分別為清開(kāi)靈注射液集中監(jiān)測(cè)觀察表（A 表）、清開(kāi)靈注射液不良事件觀察表（B 表）、清開(kāi)靈注射液集中監(jiān)測(cè)合并用藥表（CM表），包括：①一般信息，即性別、年齡、民族，所在醫(yī)院和科室，既往病史、過(guò)敏史；②診斷信息，即西醫(yī)、中醫(yī)辨證信息；③用藥信息，即清開(kāi)靈注射液（河北神威藥業(yè)有限公司）使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶劑種類和用量、注射持續(xù)時(shí)間、滴速、間隔用藥時(shí)間；④聯(lián)合用藥信息，即合并用藥類別、名稱、劑量、廠家、批號(hào)；⑤不良反應(yīng)／事件信息，即名稱、發(fā)生時(shí)間、癥狀、體征、臨床檢驗(yàn)、結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果等。

1.3 質(zhì)量控制 主要從監(jiān)測(cè)中心、監(jiān)測(cè)人員、監(jiān)測(cè)進(jìn)度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質(zhì)量管理7 個(gè)方面實(shí)施，其中原始文件、電子數(shù)據(jù)是重要內(nèi)容，前者主要是防止漏報(bào)病例及檢查監(jiān)測(cè)表填寫質(zhì)量。本研究通過(guò)調(diào)取醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)中研究時(shí)間范圍內(nèi)使用清開(kāi)靈注射液的病例數(shù)，并與實(shí)際登記例數(shù)比對(duì)，檢查是否有漏報(bào)情況。同時(shí)，與原始病歷對(duì)照溯源進(jìn)行檢查，要求具備規(guī)范性、及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性。電子數(shù)據(jù)要求與紙質(zhì)監(jiān)測(cè)表內(nèi)容一致。

1.4 數(shù)據(jù)管理 本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)表進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。首先進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，主要是核對(duì)源數(shù)據(jù)與監(jiān)測(cè)表或電子數(shù)據(jù)的一致性，再對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行整體核查與清理，包括清除重復(fù)數(shù)據(jù)、修改錯(cuò)誤數(shù)據(jù)及疾病名稱和藥物名稱不標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。采用獨(dú)立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入、差異校驗(yàn)功能的方式，將監(jiān)測(cè)表數(shù)據(jù)錄到“清開(kāi)靈注射液安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)”中。

1.5 倫理審查與國(guó)際注冊(cè) 本監(jiān)測(cè)已通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)的倫理審查，國(guó)際臨床注冊(cè)號(hào)NCT01764204。

1.6 數(shù)據(jù)處理

1.6.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及編碼 參照國(guó)際通用的《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》（ICD-10）［5］，對(duì)西醫(yī)診斷名稱進(jìn)行規(guī)范命名的標(biāo)準(zhǔn)化處理；參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》，對(duì)中醫(yī)辨證、證型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理；參照《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)》，對(duì)病例中的不良反應(yīng)名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。再對(duì)年齡、用藥時(shí)間、用藥劑量等計(jì)量數(shù)據(jù)，以及性別、給藥途徑等分類變量給予數(shù)據(jù)編碼；對(duì)藥物名稱、用藥原因、既往病史等變量進(jìn)行記錄，匯總分析后進(jìn)行編碼；對(duì)不合理用藥因素進(jìn)行雙重編碼，每個(gè)指標(biāo)評(píng)分均分為5 個(gè)等級(jí)，賦值0～4。分級(jí)原則結(jié)合文獻(xiàn)和專家意見(jiàn)確定。

1.6.2 統(tǒng)計(jì)分析 通過(guò)R3.5.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用描述方法分析頻數(shù)及百分比，計(jì)量資料采用分段描述頻數(shù)和百分比。基于統(tǒng)計(jì)描述結(jié)果，根據(jù)顯著性水平P≤0.2 及臨床信息，篩選出可疑影響因素，構(gòu)建Logistic 回歸模型。

1.7 巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì) 基于多中心、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，采用巢式病例-對(duì)照研究，按照發(fā)生、未發(fā)生藥品不良反應(yīng)人群1∶3 比例匹配，條件為同性別、年齡相差不超過(guò)3 歲、同一適應(yīng)癥、同一中心號(hào)（若中心無(wú)法匹配擇用省份匹配），以形成平衡的巢式病例對(duì)照數(shù)據(jù)集。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生、未發(fā)生不良反應(yīng)患者的描述性分析 本監(jiān)測(cè)由48 家國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參加，共納入30 842 例使用清開(kāi)靈注射液的病例，其中92 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.3%，屬于偶見(jiàn)不良反應(yīng)。按照巢式病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)，對(duì)上述92 例和276 例未發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素進(jìn)行描述性分析。

2.1.1 既往史 92 例不良反應(yīng)中25 例有既往病史，見(jiàn)表1，其系統(tǒng)分布見(jiàn)表2。由此可知，可疑影響因素為肺癌、高脂血癥、前列腺增生、胃炎，可疑系統(tǒng)分布為腫瘤、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、胃腸系統(tǒng)疾病。

表1 既往病史情況

續(xù)表1

表2 既往病史系統(tǒng)分布情況

2.1.2 既往不良反應(yīng)史 92 例不良反應(yīng)中7 例有既往不良反應(yīng)史，其中2 例為肝損害，5 例為皮疹，有無(wú)既往不良反應(yīng)史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 既往不良反應(yīng)史情況

2.1.3 臨床診斷 92 例不良反應(yīng)中西醫(yī)診斷（疾病及疾病系統(tǒng)）分別見(jiàn)表4～5，中醫(yī)辨證見(jiàn)表6。由此可知，可疑西醫(yī)診斷（疾病）為腦供血不足、肺炎、尿路感染、腎衰、胃炎、腦卒中，可疑西醫(yī)診斷（疾病系統(tǒng)）為呼吸系統(tǒng)胸及縱膈疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、血管與淋巴管類疾病，可疑中醫(yī)辨證為肝濕郁熱、邪熱閉肺、邪熱阻絡(luò)、中風(fēng)病。

表4 西醫(yī)診斷（疾病）情況

續(xù)表4

表5 西醫(yī)診斷（疾病系統(tǒng)）情況

2.1.4 給藥劑量 92 例不良反應(yīng)、276 例無(wú)不良反應(yīng)中給藥劑量在0～50 mL 范圍內(nèi)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表7。

表6 中醫(yī)辨證情況

表7 給藥劑量情況

2.1.5 溶劑種類 92 例不良反應(yīng)、276 例無(wú)不良反應(yīng)中溶劑種類包括0.9% 生理鹽水、10% 葡萄糖、5% 葡萄糖、葡萄糖氯化鈉注射液，劑量在100～500 mL 之間。其中，溶劑種類差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.772），溶劑劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.063）。

2.1.6 間隔用藥 92 例不良反應(yīng)、276 例無(wú)不良反應(yīng)中54例有間隔用藥，其中發(fā)生不良反應(yīng)的僅1 例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.015）。

2.1.7 合并用藥 92 例不良反應(yīng)中合并用藥情況見(jiàn)表8。在系統(tǒng)類別方面，可疑影響因素為OTC 感冒用藥（P＝0.009）、OTC 呼吸系統(tǒng)藥物（P＝0.2）、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物（P＝0.184）、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（P＝0.134）、內(nèi)科用藥（P＝0.061）、中成藥（P＝0.112）；在藥理作用方面，可疑影響因素為感冒類藥（P＝0.072）、過(guò)敏介質(zhì)阻釋藥（P＝0.015）、解熱鎮(zhèn)痛藥（P＝0.053）、抗高血壓藥（P＝0.072）、利尿藥（P＝0.2）、葡萄糖及其他（P＝0.062）、其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（P＝0.052）、其他免疫抑制劑（P＝0.062）、脫水藥（P＝0.111）、維生素補(bǔ)充藥（P＝0.004）、血管活性藥（P＝0.072）、中藥（P＝0.063）。

2.2 不良反應(yīng)影響因素分析

2.2.1 單因素Logistic 回歸分析 基于表1～8，篩選出不良反應(yīng)影響因素可能為肺癌、高脂血癥、前列腺增生、胃炎、腫瘤、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、既往過(guò)敏史、既往不良反應(yīng)史、皮疹、腦供血不足、肺炎、尿路感染、腎衰、胃炎、腦卒中、呼吸系統(tǒng)胸及縱隔疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、血管與淋巴管類疾病、肝濕郁熱證、邪熱閉肺、邪熱阻絡(luò)證、中風(fēng)病、溶劑劑量、間隔用藥時(shí)間、奧拉西坦、吡格列酮、碘帕醇、二氧丙嗪、二乙酰氨乙酸乙二胺、復(fù)方氫氧化鋁、核黃素磷酸鈉、降糖靈、聯(lián)苯雙酯滴丸、南星止痛膏、舒肝解郁、雙歧桿菌三聯(lián)活菌、甜夢(mèng)膠囊、痛舒片、維生素、小兒清熱止咳口服液、辛伐他汀、鹽酸哌甲酯、知柏地黃丸、止血明目顆粒、腫痛安、注射用阿莫西林克拉維酸鉀、OTC感冒用藥、OTC 呼吸系統(tǒng)藥物、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、內(nèi)科用藥、中成藥、感冒類藥、過(guò)敏介質(zhì)阻釋藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗高血壓藥、利尿藥、葡萄糖、其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、其他免疫抑制劑、脫水藥、維生素補(bǔ)充藥、血管活性藥、中藥。再將其進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表9。

表8 合并用藥情況

2.2.2 多因素Logistic 回歸分析 將表9 結(jié)果納入多因素Logisitic 回歸模型，采用逐步回歸法和AIC 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果見(jiàn)表10。由此可知，發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)影響因素為既往病史腫瘤、既往不良反應(yīng)史皮疹、西醫(yī)診斷胃炎、中醫(yī)辨證中風(fēng)病，保護(hù)因素為合并用藥為中藥。

3 討論

清開(kāi)靈注射劑臨床應(yīng)用廣泛，但大多局限于單中心、小樣本［6-7］，研究質(zhì)量有待評(píng)估，而且不良反應(yīng)報(bào)道也多為個(gè)案報(bào)道［8-10］。課題組在2012 年12 月至2014 年10 月5 800例使用清開(kāi)靈注射液（河北神威藥業(yè)有限公司）患者的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上［11］，對(duì)30 842 例患者進(jìn)行大規(guī)模監(jiān)測(cè)，以期分析影響不良反應(yīng)發(fā)生的因素，結(jié)果顯示92 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.3%，屬于偶見(jiàn)不良反應(yīng)，而且癥狀均較輕微，以各種類型過(guò)敏反應(yīng)為主，與說(shuō)明書(shū)［12］基本相似，再通過(guò)Logistic 回歸分析篩選出與其關(guān)系密切的危險(xiǎn)影響因素為既往罹患腫瘤、曾有皮疹不良史、現(xiàn)患有胃炎、中風(fēng)病［13］，保護(hù)因素為合并用藥為中藥，但其范圍太過(guò)籠統(tǒng)，無(wú)法具體是哪幾味藥材，也無(wú)法明確它們與清開(kāi)靈注射液之間的關(guān)系，需要今后作進(jìn)一步分析。易艷等［14］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，用藥劑量與清開(kāi)靈注射液產(chǎn)生類過(guò)敏反應(yīng)明顯相關(guān)；本研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測(cè)病例在溶劑、給藥劑量、間隔用藥時(shí)間方面大多符合說(shuō)明書(shū)要求，但也存在少數(shù)患者給藥劑量超出規(guī)定范圍。

表9 不良反應(yīng)的單因素Logistic 分析

表10 不良反應(yīng)的多因素Logistic 回歸分析

綜上所述，在臨床使用清開(kāi)靈注射液時(shí)，建議醫(yī)生仔細(xì)詢問(wèn)患者既往病史、不良反應(yīng)史，對(duì)于原先罹患腫瘤、皮疹不良史，以及現(xiàn)在患有胃炎、中風(fēng)病的患者，應(yīng)慎用該制劑，同時(shí)密切關(guān)注用藥后情況，若條件允許，建議在使用前進(jìn)行小劑量皮試，待安全后再用藥，并且使用劑量應(yīng)嚴(yán)格控制在說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)，以期確保臨床安全性。除此之外，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)有處理清開(kāi)靈注射液發(fā)生不良反應(yīng)的能力［15］，抓住救治良機(jī)，盡量減少其發(fā)生。