中藥注射劑不良反應／事件回顧性分析

鄒鳳丹，李永林，紀亞明，陳尚岳，郭桂明

（1.北京小湯山醫院，北京 102211；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010）

近年來，中藥注射劑以其價格低、療效好、起效快的優點被全國各大醫院廣泛使用，但隨著使用量增加，其不良反應／事件屢屢發生。2015 年國家藥品不良反應監測年度報告指出，在中藥不良反應／事件報告中，中藥注射劑占比為51.3%［1］；同年北京市藥品不良反應監測中心在年度報告書中提到，不良反應／事件涉及中藥1 403 例，其中中藥注射劑613 例，占比43.69%［2］；2016 年，國家藥品不良反應監測中心指出，在中藥不良反應／事件報告中中藥注射劑占比達到53.7%，需要繼續關注其安全用藥風險［3］。上述問題引起了社會與公眾的廣泛關注，也引起了人們一定程度的恐慌，故本研究分析中藥注射劑發生不良反應／事件的原因，以期減少或避免其發生。

1 資料

中藥注射劑不良反應／事件報告表數據由北京市藥品不良反應監測中心提供，發生時間2009 年1 月至2016 年12 月，并且是第一手數據。最終，獲得4 950 例相關數據。

2 方法

2.1 排除標準（1）不良反應／事件發生時間在2009 年1 月至2016 年12 月之外；（2）中藥注射劑為并用藥品，而非懷疑藥品；（3）溶劑、西藥；（4）患者年齡、性別未作記錄；（5）不良反應／事件關聯性評價不是“肯定”“很可能”或“可能”。

2.2 數據統計（1）對患者性別、年齡、既往不良反應／事件等一般情況進行統計；（2）對中藥注射劑種類、用量、用法、給藥次數、溶劑種類、溶劑用量、療程等臨床用藥信息進行整理；（3）對不良反應／事件報告類型、嚴重程度、不良反應發生時間、不良反應結果等情況進行統計。

2.3 說明書整理 統計數據表中所包含的中藥注射劑品種，通過丁香園用藥助手、紙質藥品說明書查詢相關說明書，Excel 軟件建立中藥注射劑藥品說明書快速查詢簡表，內容包括品種名稱、用法用量、溶劑種類、溶劑用量、療程信息。

2.4 合理性點評 以藥品說明書為點評依據，對中藥注射劑用法、用量、給藥次數、溶劑種類、溶劑用量、療程這6 項臨床用藥信息進行用藥合理性點評及統計。點評后的分類包括（1）以上6 項有1 項或某幾項用藥不合理的，則納入不良事件；（2）以上6 項都符合說明書的，則納入不良反應；（3）以上6 項有1 項或某幾項信息不詳、但其余項臨床用藥合理的，則納入臨床用藥信息不詳。

2.5 數據處理 采用Excel 軟件處理并建立信息數據庫，通過SPSS 22.0 進行統計學分析，計數資料組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 一般情況

3.1.1 品種 4 950 例中藥注射劑不良反應／事件共涉及50 個品種，排名前15 位的達4 260 例，占比86.06%，其中舒血寧注射液占比最高，其次是痰熱清注射液，有多個品種都僅有1 例，具體見表1。

3.1.2 溶劑種類 50 種中藥注射劑均采用靜脈滴注時說明書推薦使用的溶劑，主要包括0.9% 氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液。有些中藥注射劑僅供肌肉注射而不能用于靜脈滴注，如喘可治注射液；還有些可直接靜脈滴注，不需要溶劑，如康萊特注射液。

表1 中藥注射劑品種及例數（前15 位）

3.1.3 患者性別、年齡 4 950 例中藥注射劑不良反應／事件中男性2 032 例（41.05%），女性2 918 例（58.95%），性別比較差異有統計學意義（χ2＝158.585，P＜0.001）；年齡最小者0.42 歲，最大者115 歲，平均年齡（59.10±19.39）歲；主要發生在大于50 歲的中老年患者中，占比達74.83%（3 704 例），與其他年齡比較差異有統計學意義（χ2 ＝1 220.558，P＜0.001），具體見表2。

3.1.4 既往不良反應／事件 4 950 例中藥注射劑不良反應／事件中既往無藥品不良反應／事件的有2 959 例，占比59.78%，遠高于既往有的（占比11.96%），表明患者使用中藥注射劑發生不良反應與既往是否發生過藥品不良反應并無直接關系，臨床上仍需密切觀察。

3.2 臨床不合理用藥情況 4 950 例中藥注射劑不良反應／事件中有2 703 例不詳（臨床用藥某1 項或某幾項不詳，但其他項用藥適宜），1 369 例屬于不良事件（臨床用藥某1 項或某幾項不適宜），878 例屬于不良反應（臨床用藥信息各項均適宜），不良事件（27.66%）所占比例高于不良反應（17.74%），差異有統計學意義（χ2＝107.290，P＜0.001）。

表2 患者性別、年齡分布

1 369 例不良事件中獨立統計各項臨床用藥信息，發現溶劑種類不適宜的有765 例，共涉及25 種中藥注射劑，排名前三的是舒血寧注射液、注射用血栓通（凍干）、丹紅注射液；溶劑用量最多66 例，最少120 例；藥品用量不適宜的488 例；給藥次數多的34 例；給藥途徑不適宜的7例；超療程用藥的13 例，具體見表3～4。

表3 不良事件臨床用藥信息（6項臨床用藥信息單獨統計）

3.3 其他情況

3.3.1 不良反應／事件出現時間 中藥注射劑不良反應／事件主要出現在開始用藥的30 min 內、連續用藥1～7 d 內，具體見表5。

3.3.2 嚴重程度 4 950 例中藥注射劑不良反應／事件的嚴重程度主要為一般，占比達98.26%，嚴重者僅占1.74%，表明其程度總體上比較輕，對患者的危害相對較小。

3.3.3 愈后 4 950 例中藥注射劑不良反應／事件中98.52%均能好轉或痊愈，0.77% 未好轉，其余0.71% 不詳，表明其愈后較好。

4 討論

4.1 中藥注射劑不良反應／事件與品種的關系 本研究共涉及到50 個中藥注射劑，可見其臨床品種繁多，但各品種之間發生不良反應／事件的比例有顯著差異，其原因可能為（1）臨床某些品種的用量較大，導致其發生不良發應的概率也隨之增加；（2）不同品種中藥注射劑的制備工藝存在差異，所參考的質量標準多樣，而且很多要求偏低；（3）大多數中藥注射劑屬于提取的混合物，組成成分相對復雜，導致其內部質量不穩定，藥物使用的安全性受到影響［4-5］；（4）中藥注射劑在生產過程中容易攜入大分子物質，或者其發揮治療作用的活性成分就是大分子物質［6-8］，而它進入人體后可能引起機體過敏反應；（5）為了增加有效成分的溶解度和穩定性，經常需要加入助溶劑、穩定劑、稀釋劑等輔料，也會影響不良反應／事件的發生。

表4 溶劑種類不適宜品種和原因

表5 不良反應／事件出現時間

4.2 中藥注射劑不良反應／事件與患者性別、年齡的關系 女性、中老年人是發生中藥注射劑不良反應／事件的高危群體，與文獻［9-10］報道一致。李宏［11］在對多種中藥注射劑的說明書進行分析后認為，器官功能異常或生理狀況特殊的老年人、女性患者更容易因自身的體質問題而產生不良反應。老年人是高危群體的原因一方面是其生理功能（如肝、腎）減退，導致藥物體內代謝及排泄速率減慢而引起蓄積，使得血藥濃度升高，藥物半衰期延長，發生不良反應的風險也隨之增加［12-13］；另一方面，該年齡患者基礎疾病多，治療時大多聯合用藥，不同藥物之間可能發生相互作用或配伍不當，導致發生不良反應的幾率大大增加［14］。

4.3 中藥注射劑不良反應／事件與臨床不合理用藥的關系

4.3.1 溶劑種類不適宜 溶劑種類不適宜有765 例，其原因主要是用其他溶劑代替說明書推薦使用的。例如，舒血寧注射液說明書只推薦使用5% 葡萄糖注射液作為溶劑進行稀釋，但在臨床使用中有些醫生可能是出于某些患者伴有糖尿病的考慮而不宜使用，也有認為以0.9%氯化鈉注射液為溶劑的影響不大，故沒有特別注意。但0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液之間還是存在較大區別的，前者是電解質溶液，而后者是非電解質溶液；在酸堿度方面，前者偏中性，pH 4.5～7.0，而后者偏酸性，pH 3.2～5.5［15］。

另外，藥物在不同溶劑中的溶解度會發生改變，有可能使不溶性物質增加，甚至引起注射劑中本來處于溶解狀態的物質重新析出，從而引起機體過敏等不良反應［15-16］。例如，參麥注射液、生脈注射液pH 為4.0～6.5，需要以5%或10%葡萄糖注射液作為靜脈滴注的稀釋溶劑，而不能選擇0.9%氯化鈉注射液，否則會因鹽析作用而引發不溶性微粒物質大量產生［16-17］。

4.3.2 中藥注射劑不良反應／事件與用法不適宜的關系 靜脈滴注、靜脈注射或肌肉注射是中藥注射劑主要給藥方式，有些品種可根據臨床需要選擇以上任意1 種方式，如丹參注射液；有些品種只能肌肉注射和靜脈滴注，如舒血寧注射液；有些品種只能肌肉注射，如柴胡注射液。本研究發現，中藥注射劑用法不適宜的原因主要是將其給藥途徑更改為局部給藥、皮下注射、霧化吸入等說明書未推薦的，可能引起不良事件，如喜炎平注射液以皮下注射方式給藥后出現皮膚過敏、紅腫、瘙癢。前期也有報道，有些嚴重的不良事件是由于超藥品說明書的給藥途徑引起的［18］。

4.3.3 中藥注射劑不良反應／事件與用量不適宜的關系無論是藥品用量過多或溶劑用量過少，都會使中藥注射劑藥物濃度升高，可能導致本來溶解的物質重新析出，使得不溶解微粒增加［19］，從而出現不良反應。因此，臨床上不僅不能超劑量應用中藥注射劑，對其溶劑用量也需嚴格把握。

5 存在問題與應對措施

5.1 存在問題 在研究過程中發現，很多不良反應／事件報告表內容記錄不詳或不全，特別是溶劑種類、溶劑用量、中醫辨證、聯合用藥等方面的信息，導致大部分報告表質量較低，參考意義不大。同時，報告表中未設計填寫滴速、間隔液的項目，故無法對其進行統計分析，導致對中藥注射劑不良反應發生原因的分析不夠全面，從而影響準確分析及結果判定，可能達不到避免不良事件后續發生、提高用藥安全的目的。

5.2 應對措施 臨床上很多醫護人員不能正確規范地填寫報告表信息，或者有些重要信息在報告表中不能體現（如中醫辨證等），都會導致報告表質量較低，參考意義不大。因此，建議各大醫院定期組織臨床醫務人員規范填寫不良反應／事件報告表的培訓，同時國家相關部門也能對報告表進行改善，重要信息在報告表中均要有單獨填寫處，如溶劑項可分為濃度、種類、用量3 個小項分別填寫，以避免醫護人員在填寫時僅寫種類的情況。

6 結語

中藥注射劑發生不良反應／事件可能與其所含成分復雜或含有大分子成分、臨床不合理用藥等因素相關，分析其原因有利于避免或減少相關情況的重復發生，從而提高用藥安全。另外，雖然中藥注射劑不良反應／事件發生例數較多，但程度以一般為主，僅有少數嚴重的，而且大部分愈后良好，故該制劑臨床應用還是相對安全的。