程序性細胞死亡蛋白-1抑制劑用于老年晚期非小細胞肺癌患者的文獻分析*

占美，吳斌，陳昭燕，徐珽

(1.四川大學華西醫院藥劑科，成都 610041；2.四川大學華西藥學院，成都 610041)

肺癌是發病人數和死亡人數均居首位的腫瘤[1-2]。肺癌發病率隨著年齡增長而增加，約有一半肺癌患者年齡≥70歲，肺癌是老年人群最常見的腫瘤之一，且高齡肺癌患者的預后更差[1，3]。肺癌分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC約占80%。近年來，隨著肺癌早期篩查的普及，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)等靶向藥物、帕博利珠單抗等免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)上市，極大改善了NSCLC患者生存，提高了患者生存質量[4-5]。目前用于肺癌的ICIs包括程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑。納武利尤單抗是在中國獲批上市的首個免疫治療藥物。截至2020年8月1日，中國已上市的PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗。其中帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗被國家食品藥品監督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準用于NSCLC患者。信迪利單抗、特瑞普利單抗暫未被NMPA批準用于NSCLC。目前PD-1抑制劑被中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)、美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、美國癌癥協會(American Joint Committee on cancer，ASCO)、歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)等制定的指南推薦用于IV期無驅動基因突變NSCLC一線標準治療方案。PD-1抑制劑是NSCLC患者應用最多的ICIs，Keynote和CheckMate系列研究中納入的老年患者比例較低，且臨床試驗納入標準嚴格，參加臨床試驗的患者不同于真實世界的患者，其基礎狀況優于真實世界的患者。老年患者屬于用藥高風險人群，因此需整理PD-1抑制劑用于老年NSCLC的療效和安全性的研究，為臨床用藥提供參考。

PD-1抑制劑用于老年晚期NSCLC患者的文獻有限且零散，故筆者在本研究通過檢索文獻和指南，收集整理PD-1抑制劑在老年NSCLC應用的相關研究。預檢索顯示PD-1抑制劑在老年NSCLC患者的文獻較少，研究間存在臨床異質性和方法學異質性，不具備合并進行Meta分析的條件，故筆者在本文僅對PD-1抑制劑治療老年晚期NSCLC的臨床研究和指南中相關部分進行描述性分析。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 對納入研究中病例、干預措施及研究類型的選擇標準：病理診斷為晚期或轉移性NSCLC。雖然《中華人民共和國老年人權益保障法》規定，我國老年人的年齡起點標準是60歲。但目前對于老年患者的年齡劃分存在爭議，臨床實際中設定老年患者年齡起點一般為65～75歲。前期文獻分析ICIs在年齡≥75歲患者人群中的療效存在爭議[6-7]。故本研究納入標準為針對老年NSCLC患者的研究和指南。干預措施：PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗。無論PD-1抑制劑是否與化學治療(化療)等其他抗腫瘤藥物聯用均納入。研究類型：指南、隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、隊列研究、個案報道等。排除標準：僅有研究計劃、未報道研究結果的研究。

1.2資料來源與檢索策略 檢索權威腫瘤學會網站：CSCO、ASCO、ESMO，收集相關指南。根據納入排除標準，制定檢索策略。檢索PubMed、Ovid (Cochrane Database of Systematic Reviews and Cochrane Central Register of Controlled Trials)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫。以PubMed為例，檢索式為：(pembrolizumab or Nivolumab or Sintilimab or Camrelizumab or Toripalimab or Tislelizumab) [Title/Abstract]and(NSCLC or lung cancer)[Title/Abstract]and (older or aged or elderly) [Title/Abstract]。檢索時間截至2020年8月。

1.3數據的提取與分析 由兩名評價者背對背提取數據，并交叉核對，如遇爭議，由第三名評價者裁決。文獻的提取信息包括研究類型、研究對象、干預措施、結局指標。指南的提取信息包括推薦意見、證據級別和推薦強度。

2 結果

2.1指南分析 CSCO、ASCO、ESMO均定期發布NSCLC治療指南。截至2020年8月，CSCO發表的最新涉及PD-1抑制劑用于晚期NSCLC的指南為《NSCLC診療指南》(2020版)[8]，ASCO發布的最新的涉及PD-1抑制劑用于晚期NSCLC的指南為《Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations：ASCO and OH (CCO)Joint Guideline Update》[9]，ESMO發表最新的涉及PD-1抑制劑用于晚期NSCLC的指南為《Metastatic non-small cell lung cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up》[10-11]。

目前，CSCO、ASCO和ESMO發布的指南均基于KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189推薦帕博利珠單抗用于不攜帶EGFR，間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)、ROS-1、BRAF基因突變的晚期或轉移性NSCLC的一線治療。根據PD-L1的表達決定是否聯合化療。對于PD-L1高表達[腫瘤細胞陽性比例分數(tumor proportion score，TPS)≥50%]的體力活動狀態(performance status，PS)評分在0～1分的晚期NSCLC患者的一線治療，CSCO(1A類證據)、ASCO(證據質量：高，推薦強度：強)和ESMO(1A)均推薦帕博利珠單抗單藥治療，對于無PD-L1表達的PS評分在0～1分的晚期NSCLC患者的一線治療，CSCO(1A類證據)、ASCO(證據質量：中或高，推薦強度：強)和ESMO(1A)均推薦帕博利珠單抗聯合化療。三大指南均根據NSCLC病理類選(鱗癌或者非鱗癌)選擇化療方案，非鱗癌患者推薦的化療方案是培美曲塞聯合鉑類，鱗癌患者推薦使用白蛋白結合型紫杉醇或紫杉醇聯合鉑類的化療方案。ASCO對于不同的病理類型，證據質量存在差異，無PD-L1表達或PD-L1低表達(1%≤TPS≤49%)的非鱗癌患者選擇帕博利珠單抗+卡鉑+培美曲塞的證據質量是高，而無PD-L1表達或PD-L1低表達(1%≤TPS≤49%)的鱗癌患者選擇帕博利珠單抗+卡鉑+紫杉醇或者白蛋白結合型紫杉醇的證據質量是中。對于PD-L1低表達(1%≤TPS≤49%)的PS評分在0～1分的晚期NSCLC患者，雖然均是基于KEYNOTE-042試驗[12]，三大指南對于是否需要聯合化療，推薦意見存在差異。CSCO推薦帕博利珠單抗單藥治療(2A類證據)[8]，ASCO推薦大多數患者可以選擇帕博利珠單抗聯合化療(證據質量：高或中，推薦強度：強)，如果患者不能接受含鉑雙藥化療，可以選擇帕博利珠單抗單藥治療(證據質量：低；推薦強度：弱)。ESMO推薦PD-L1不表達或者低表達(1%≤TPS≤49%)的PS評分在0～2分的晚期NSCLC患者如果要用帕博利珠單抗，需與化療聯合(1A)。除PD-L1表達，ESMO還推薦根據腫瘤突變負荷(tumor mutational burden，TMB)的表達，TMB≥10個突變/Mb的晚期NSCLC，可以選納武利尤單抗聯合易普利單抗治療(1A)。CSCO和ASCO均認為TMB可能預測ICIs的療效，但高表達的取值存在爭議，故暫未形成根據TMB表達選擇ICIs的推薦意見。CSCO(1A類證據)，ASCO(證據質量：高；推薦強度：強)和ESMO(1A)均推薦PS評分0～2分晚期NSCLC的既往未接受ICIs的患者二線治療可以選擇納武利尤單抗，且不要求PD-L1的表達。NSCLC二線治療選擇帕博利珠單抗需要PD-L1 TPS≥1%。

除帕博利珠單抗和納武利尤單抗，CSCO指南基于CAMEL試驗[13]結果，對于晚期NSCLC無驅動基因的患者Ⅱ級推薦部分：新增卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類(1A 類證據)[8]。目前，CSCO指南暫未推薦其他國產的PD-1抑制劑用于無驅動基因的NSCLC患者，僅提到目前有一項III期臨床研究(ORIENT-11，NCT03607539)評價信迪利單抗聯合化療在一線治療非鱗狀NSCLC的療效及安全性，該試驗期中分析達到預設的主要研究終點，PFS顯著延長。

CSCO、ASCO和ESMO均根據PS評分選擇治療方案，雖然老年患者并發癥多，基礎狀態較年輕患者差，但高齡并不一定PS評分差，不能僅僅根據年齡預測療效和安全性[14]。只有ESMO指南按年齡推薦給藥方案，但僅涉及化療方案的調整，不涉及PD-1抑制劑，僅在“老年患者”提及目前老年患者使用ICIs的證據正在不斷積累，目前尚無專門針對老年人的研究，根據現有臨床試驗的亞組分析，無論是帕博利珠單抗還是納武利尤單抗在≤65歲和>65歲的患者人群中獲益無差異。ESMO指南推薦對于年齡≥70歲的PS評分0～2分的晚期NSCLC患者選擇單藥不含鉑的化療方案。而對于年齡<70歲的患者，只有當PS評分為2分時，才考慮不含鉑的單藥化療。ASCO于2018年發布了一部針對老年患者的指南，對于老年腫瘤需要化療的患者，證據支持至少要評估功能、共存疾病、跌倒、抑郁、認知和營養狀況[15]。目前無針對老年腫瘤患者使用ICIs的評估指南。

2.2文獻檢索結果 初檢共獲得文獻325篇，其中PubMed60 篇，Ovid261 篇，CNKI 2 篇，維普數據庫、萬方數據庫各1篇，查重、閱讀摘要和全文后，納入符合納入排除標準的文獻9 篇(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3文獻分析 納入的9篇研究中，3篇是系統評價[6-7，16]，2篇是臨床試驗(CheckMate 171和CheckMate 153)中老年和PS較差人群的亞組分析[17-18]，1篇是真實世界研究中老年患者的亞組分析[19]。2篇是個案報道[20-21]，1篇是隊列研究[22]。

3篇系統評價都是納入成人患者的RCT，提取老年亞組人群數據，進行薈萃分析。其中2篇研究納入RCT[6，16]的干預措施包括所有的ICIs，PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗。納入研究患者除晚期NSCLC，還有其他腫瘤。FUNAKOSHI等[16]納入的患者除了NSCLC，還包括了前列腺癌、黑色素瘤、腎細胞癌。FUNAKOSHI等[16]和ZHANG等[6]這兩個研究主要比較老年患者和年輕患者療效方面差異，未報道安全性方面數據。FUNAKOSHI等[16]的研究結果顯示，當按65～70歲劃分老年和年輕患者時，老年患者可以通過ICIs治療延長總生存期(overall survival，OS)。但該研究納入的9個研究中，只有2個是針對NSCLC患者的，使用的ICIs都是納武利尤單抗。因為該系統評價發表時間較早，而PD-1抑制劑最開始是在黑色素瘤中取得成功，所以該系統評價納入9個研究中5個都是針對黑色素瘤。ZHANG等[6]納入的均是肺癌患者，共12個RCT，其中10個RCT納入的NSCLC患者，2個納入的SCLC。從2016年到2019年，ICIs用于NSCLC的RCT不斷涌現，治療藥物不僅包括PD-1抑制劑(帕博利珠單抗和納武利尤單抗)，還包括PD-L1抑制劑(阿替利珠單抗、度伐利尤單抗)，CTLA-4抑制劑易普利單抗。該系統評價顯示不同的年齡劃分會得出不同的結果。當將65歲作為老年人和年輕人的分界線時，老年人可以和年輕人一樣，可以通過ICI治療獲得OS的延長，但按75歲劃分年齡段時，老年人不能通過免疫治療獲益，75歲以上亞組使用藥物包括納武利尤單抗、易普利單抗。該系統評價通過亞組分析解決臨床異質性。NOSAKI等[7]是基于keynote系列研究開展的系統評價，相對前兩個研究，臨床異質性較小。該研究顯示對于≥75歲、PD-L1陽性的晚期NSCLC患者，帕博利珠單抗與化療相比可以明顯延長OS，且不良事件(adverse events，AEs)發生率低于化療(所有AE，68.5%和94.3%；≥3級AE，24.2%和61.0%)。在接受帕博利珠單抗治療的老年患者中，疲勞是最常見的治療相關AE(17.4%)，其次是食欲下降(12.8%)和瘙癢(12.8%)。≥75歲人群中，帕博利珠單抗(10.7%)和化療組(15.2%)分別有16例患者因AE停藥，帕博利珠單抗組(1.3%)和化療組(1.9%)分別有2例患者因治療而死亡。帕博利珠單抗組導致老年患者死亡的治療相關AE中1例為敗血癥，1例死亡原因不明，化療組中感染、肺膿毒癥各1例。<75歲人群中，帕博利珠單抗組AE的發生率為65.2%，導致停藥和死亡的AE發生率分別為6.8%和1.3%。NOSAKI與ZHANG對于≥75歲晚期肺癌患者使用ICIs的療效得出不同的結論，主要原因是使用的ICIs和研究對象均存在差異。ZHANG等[6]的研究中，≥75歲患者的4個研究中，RECK納入的是易普利單抗+化療vs安慰藥+化療用于SCLC的一線治療，GOVINDAN納入的是易普利單抗+化療vs安慰藥+化療用于NSCLC的一線化療，該方案目前不是指南推薦的無驅動基因陽性晚期NSCLC患者標準的一線首選治療方案。BORGHAEI和BRAHMER納入的是納武利尤單抗vs多西他賽用于NSCLC的二線或者多線化療。NOSAKI納入的是PD-L1表達≥1%的NSCLC患者，使用的藥物是帕博利珠單抗。因此ICIs對于老年患者的療效，應根據不同的藥物種類和研究對象確定。現有文獻顯示，PD-L1表達≥1%的老年NSCLC患者能從PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療中獲益。而對于其他的ICIs治療的療效分析，建議根據藥物種類和疾病(包括病理類型、腫瘤分期、PD-L1表達情況等)劃分亞組進行分析。

目前針對老年患者的研究較少，提取全部人群的臨床試驗或真實世界研究中老年患者的數據進行分析是創造證據的可行方式之一。文獻[17]是無對照組的Ⅱ期臨床試驗(CheckMate 171)的亞組分析，CheckMate 171共納入接受過一線或多線治療的晚期鱗狀NSCLC患者811例，納武利尤單抗3 mg·kg-1，每2周1次。其中≥70歲患者278例，≥75歲患者125例，PS 2分患者103例。該研究結果顯示，不同人群的安全性相似，最常見的3～4級治療相關AE為腹瀉(1%)、丙氨酸氨基轉移酶升高(1%)、肺炎(0.7%)、結腸炎(0.6%)和天冬氨酸氨基轉移酶(0.5%)升高。總人群和年齡≥70歲和≥75歲患者的中位OS相似：分別為10.0個月、10.0個月和11.2個月。但PS評分 2分患者的中位OS僅為5.2個月。文獻[18]是CheckMate 153的亞組分析，納入556例(39%)年齡≥70歲和128例(9%)PS評分2分的至少接受過一線治療的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，納武利尤單抗3 mg·kg-1，每2周1次。老年，PS較差人群和總體人群中，3～5級AE的發生率相似。老年人最常見AE是疲勞(22%)，其次是腹瀉(10%)，最常見的3～4級AE是疲勞(4%)、腹瀉(1%)和瘙癢(1%)。中位OS在總體人群為9.1個月和70歲以上患者為10.3個月。但中位OS在PS評分為2患者中較短，僅為4.0個月。文獻[19]是意大利真實世界研究中老年人群的亞組分析，只發表了摘要，研究納入70例(18.8%)年齡≥75歲的老年鱗狀NSCLC，納武利尤單抗3 mg·kg-1，每2周1次，中位無進展生存時間(progression-free survival，PFS)和OS分別為3.2個月和7.6個月。有8例(11.4%)因AE而停藥。真實世界研究或者臨床試驗亞組分析均提示，老年NSCLC患者使用二線或多線治療使用納武利尤單抗能獲益，但PS較差患者獲益較差，老年患者使用納武利尤單抗的安全性較好。目前，納武利尤單抗為無驅動基因陽性的晚期NSCLC二線或者多線治療的標準方案之一[8-11]。

2篇個案報道[20-21]均只納入1例患者，均對其AE進行描述分析，1篇[20]簡述了療效。2篇個案報道使用的PD-1抑制劑都是納武利尤單抗。張憑等[21]納入的IV期肺腺癌患者患者，72歲，男，體質量68 kg，使用一線化療(培美曲塞二鈉+順鉑)后病情進展，二線采用納武利尤單抗(200 mg，靜脈滴注，q14d)聯合放射治療(放療)，患者使用免疫治療未出現3度AE，輕度AE包括流感樣癥狀、皮疹、腹瀉、免疫相關性肺炎，對癥處理后好轉，可繼續原方案治療。崔玉忠等[20]納入的肺鱗癌患者，84歲，給予納武利尤單抗140 mg，靜脈滴注，q14d。使用4個周期后，療效評價為完全緩解。治療期間發生免疫性腎功能損傷和甲狀腺功能減退，對癥處理后逐漸恢復正常，不良反應可耐受。

1篇隊列研究[22]納入至少接受過一線治療的晚期非鱗狀非小細胞老年肺癌患者或有中樞神經系統轉移的患者，年齡≥70歲。其中522例患者≥70歲，232例患者≥75歲，隊列研究顯示，年齡≥70歲、≥75歲和全部人群的中位OS分別為11.5個月、12.0個月和11.3個月，中位PFS分別為4.0個月、4.2個月和3.0個月。AE發生率在總人群、老年和中樞神經系統轉移的患者相似。總人群、≥70歲、≥75歲和有中樞神經轉移人群的所有級別AE的發生率分別為33%，33%，34%和35%，3～4度AE發生率分別為6%，7%，7%和7%。最常見的AE是疲勞或乏力。

3 討論

雖然真實世界研究中老年患者占比大，但臨床研究中老年患者比例偏低。因為臨床研究嚴格納入排除標準，而真實世界老年患者基礎狀態較差，難以入組。臨床試驗中的人群和真實世界人群中的差異，導致藥物的安全性數據在真實世界和臨床試驗中存在較大差異。如大部分臨床研究中免疫性肺炎的發生率3%～4%，而真實世界研究發生率19%[2]。本研究所搜集的老年患者研究大多是臨床試驗亞組分析結果，真實世界中老年患者基礎狀態可能較差。因此，對于PD-1抑制劑用于老年NSCLC患者的安全性與總人群相似的結果應謹慎對待。因為真實世界中老年患者和臨床試驗納入的老年患者存在差異，因此亟需在真實世界驗證老年患者使用PD-1抑制劑的安全性及有效性。

目前，無論指南還是文獻，PD-1抑制劑在老年患者使用的證據最充分的是納武利尤單抗和帕博利珠單抗，因為這兩個藥上市時間較其他PD-1抑制劑早，尤其是納武利尤單抗，是第一個用于NSCLC的PD-1抑制劑，所以涉及該藥的文獻數量最多。目前，無驅動基因的晚期NSCLC的一線免疫治療，中國、美國和歐洲的指南均推薦帕博利珠單抗。對于PD-L1低表達(1%≤TPS≤49%)的PS評分在0～1分的無驅動基因的晚期NSCLC患者，CSCO推薦意見不同于ESMO和ASCO的原因是，KEYNOTE-042研究262例中國患者亞組結果顯示，PD-L1(1%≤TPS≤49%)的NSCLC患者單藥帕博利珠單抗治療對比化療的中位OS也顯著延長[23-24]。目前，指南只根據PS評分推薦不同的治療方案，暫未根據年齡推薦調整PD-1抑制劑的治療方案。對于老年的年齡劃分，文獻大多以70歲為分界，因此建議開展PD-1抑制劑用于老年NSCLC的研究以70歲為分界，而不是法律規定的60歲。個案報道文獻存在信息不完整的情況，其中一篇個案報道未報道患者的體質量，納武利尤單抗按體質量給藥，建議使用了對于按體質量或者體表面積給藥的藥物治療方案的案例分析都應補充體質量或者體表面積。PD-1抑制劑用于老年NSCLC的安全性觀察及AEs的處理也應該是今后研究中不可忽視的重要部分。

本研究的局限性主要在于原始研究缺乏。目前無專門針對老年患者使用PD-1抑制劑的高質量臨床研究，現有證據主要從已發表的臨床試驗中進行亞組分析。真實世界研究尤其匱乏，目前僅有的一篇真實世界研究，僅發表了摘要，研究信息不完整，且是針對意大利的老年患者。臨床試驗嚴格的納入排除標準導致臨床試驗中的老年患者與真實世界存在差異，故PD-1抑制劑在真實世界中老年患者的療效和安全性尚需進一步的驗證。受限于藥品上市時間，目前老年NSCLC使用PD-1抑制劑證據最充分的是最先上市的納武利尤單抗和帕博利珠單抗，筆者尚未見老年患者使用國產的PD-1抑制劑的療效及安全性研究報道。

總體而言，目前老年患者PD-1抑制劑的證據較匱乏，尤其缺乏真實世界研究證據，而真實世界研究對于評估老年患者的療效和安全性尤為重要，有必要開展老年NSCLC患者使用PD-1抑制劑的真實世界研究為臨床用藥提供參考。