冠心病患者依洛尤單抗三聯(lián)調(diào)脂治療用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護

楊文，謝誠

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006；2.安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，蕪湖 241000)

冠心病是指由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病。目前認(rèn)為，血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)增高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素[1]。他汀類藥物除了具有降LDL-C作用外，還兼有穩(wěn)定斑塊、抗炎、改善內(nèi)皮功能和抑制血小板聚集等多效性[2]，因此在冠心病相關(guān)指南中均將其作為Ⅰ類推薦[3- 4]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制藥可通過抑制PCSK9阻止LDL受體(low density lipoprotein-receptor，LDL-R)降解，促進LDL-C清除。我國國家藥品監(jiān)督管理局于2019年1月26日批準(zhǔn)PCSK9抑制藥依洛尤單抗用于治療成人動脈粥樣硬化性心血管病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)，以降低心肌梗死、卒中和冠狀動脈血運重建風(fēng)險。筆者在本文介紹臨床藥師參與1例冠心病患者的調(diào)脂治療，并對患者進行藥學(xué)監(jiān)護，探討治療和藥學(xué)監(jiān)護方案的合理性。

1 病例介紹

患者，女，63歲，身高165 cm，體質(zhì)量53 kg，因“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后2個月余，胸悶胸痛1周”于2019年4月5日入住蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科?；颊?019年1月30日因“急性心肌梗死”行急診PCI，術(shù)中見左前降支(left anterior descending，LAD)遠(yuǎn)端狹窄80%～90%，左回旋支(left circumflex coronary artery，LCX)遠(yuǎn)端多處次全閉塞，右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)中段狹窄50%，后降支近段狹窄60%，于LAD植入藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)1枚，術(shù)后給予阿司匹林腸溶片100 mg，qd，替格瑞洛片90 mg，bid，瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd，依折麥布片10 mg，qd等治療。2019年2月12日再次行PCI，術(shù)中見LAD支架血流通暢，遠(yuǎn)端狹窄50%～60%，LCX遠(yuǎn)端多處次全閉塞，鈍緣支粗大近端狹窄70%，RCA中段狹窄50%，后降支近段狹窄60%，于LCX植入DES支架1枚，手術(shù)后將替格瑞洛片調(diào)整為硫酸氫氯吡格雷片75 mg，qd。2019年2月17日因肝功能異常停用瑞舒伐他汀鈣片，加用多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，tid。2019年2月24日患者無胸痛胸悶等癥狀，出院。1周前患者又出現(xiàn)活動后胸悶胸痛，位于前胸部，休息和服用“麝香保心丸”后緩解，2 d前上述癥狀較前加重。既往有“高血壓”病史30余年，血壓最高達(dá)160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平時口服纈沙坦膠囊80 mg，qd，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，血壓控制在約140/90 mmHg。入院體檢：體溫36.8 ℃，脈搏64 次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓142/71 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干、濕性啰音。心率64次·min-1，律齊。下肢無水腫。入院診斷：冠心病，PCI術(shù)后，高血壓病。

2 主要治療經(jīng)過和用藥分析與監(jiān)護

2.1主要治療經(jīng)過 患者入院后口服阿司匹林腸溶片100 mg，qd，氯吡格雷75 mg，qd，氟伐他汀緩釋片80 mg，qd，依折麥布10 mg，qd，琥珀酸美托洛爾緩釋片71.25 mg，qd，纈沙坦膠囊80 mg，qd，苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，tid等。2019年4月11日行PCI，術(shù)中見 LAD開口狹窄50%，原支架血流通暢，遠(yuǎn)段狹窄50%～60%，LCX原支架血流通暢，遠(yuǎn)段斑塊浸潤，狹窄40%～50%，RCA中段次全閉塞，遠(yuǎn)段斑塊浸潤狹窄70%，于RCA中段及遠(yuǎn)端各置入DES支架1枚，術(shù)后予皮下注射依洛尤單抗注射液140 mg，每14 d 1次。2019年4月19日患者胸痛癥狀較前明顯緩解，出院。截止2019年8月12日，臨床藥師在患者出院后已4次電話回訪，對其病情和實驗室檢查結(jié)果進行評估?；颊哐透喂δ軝z查結(jié)果見表1。

2.2用藥分析與監(jiān)護 對于ACS患者，LDL-C目標(biāo)值為1.8 mmol·L-1以下或較基線下降50%。考慮到長期停用他汀類藥物有可能增加主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生風(fēng)險[5]，且根據(jù)《2016年中國成人血脂異常防治指南》[6]“如果應(yīng)用他汀類后發(fā)生不良反應(yīng)可采用換用另一種他汀、減少劑量或隔日服用等方法處理”，故此次入院后建議在依折麥布的基礎(chǔ)上換用氟伐他汀。治療10 d后患者LDL-C明顯下降，而轉(zhuǎn)氨酶未見明顯升高。但與此同時，該患者脂蛋白(a)[Lp(a)]始終維持在高水平，最新研究顯示Lp(a)每降低100 mg·L-1就能夠達(dá)到等同于LDL-C每降低1 mmol·L-1所帶來的心血管不良事件風(fēng)險減少的獲益[7]。目前降低Lp(a)水平的治療選擇非常有限，且最新研究顯示他汀類藥物可顯著增加Lp(a)水平[8]，而PCSK9抑制藥無論單獨應(yīng)用還是與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用均可明顯降低Lp(a)水平[9]。因此，該患者在氟伐他汀聯(lián)合依折麥布的基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗。此時，臨床藥師告知患者應(yīng)用依洛尤單抗期間可能出現(xiàn)上呼吸道感染、流感樣反應(yīng)及注射部位局部疼痛等不良反應(yīng)，如出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)及時告知。

表1 患者血脂和肝功能檢查結(jié)果

患者出院時，臨床藥師重點針對其調(diào)脂治療方案進行用藥教育并制定隨訪計劃，包括3種藥物最常見不良反應(yīng)和治療過程中復(fù)查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶的時機。

3 討論

3.1調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用 他汀類藥物聯(lián)合依折麥布是目前調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的首選方案，因這兩種藥物可分別影響膽固醇合成和吸收，從而產(chǎn)生良好協(xié)同作用。多項臨床試驗均證實依折麥布與不同種類他汀類藥物聯(lián)用有良好調(diào)脂效果[10]。然而DAVISHR等[11]研究顯示，聯(lián)合治療在取得更低LDL-C水平的同時并未能顯著降低全因死亡和心血管死亡發(fā)生風(fēng)險，但隨后CANNON等[12]研究則顯示，ACS患者在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布能夠進一步降低MACE發(fā)生風(fēng)險，可能因為依折麥布可通過降低LDL-C[13]和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2)[14]水平，從而延緩ASCVD進展并使斑塊趨于穩(wěn)定。

PCSK9抑制藥包括依洛尤單抗和阿利庫單抗，SABATINE等[15]研究和SCHWARTZ等[16]研究均顯示，在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制藥可進一步降低LDL-C，還可改善其他血脂指標(biāo)，并可顯著降低MACE發(fā)生?！吨袊扇搜惓７乐沃改稀?2016年修訂版)[6]指出，經(jīng)最大劑量調(diào)脂藥物(如他汀類藥物+依折麥布)治療，LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)的ASCVD患者可加用PCSK9抑制藥組成不同作用機制調(diào)脂藥物三聯(lián)合用。2018年《美國血膽固醇管理指南》[1]也指出，經(jīng)最大可耐受量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C≥1.8 mmol·L-1的極高危ASCVD患者，可考慮加用PCSK9抑制藥。

3.2調(diào)脂藥物對肝功能的影響 總體而言，他汀類藥物臨床安全性良好，僅少部分患者使用后出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，停藥后一般可逐漸恢復(fù)正常，其具體機制尚不明確，可能由于他汀類藥物引起肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變從而導(dǎo)致肝酶滲漏。由于中國人群對他汀類藥物耐受性較歐美人差，故仍需警惕他汀類藥物所致肝臟不良反應(yīng)。一項系統(tǒng)評價表明，他汀類藥物與轉(zhuǎn)氨酶升高顯著相關(guān)且呈劑量依賴性，其中阿托伐他汀發(fā)生率最高，其次是瑞舒伐他汀和洛伐他汀，而氟伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀發(fā)生率與安慰藥相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。GREACE研究表明，對于輕中度肝功能異常冠心病患者，他汀類藥物的心血管獲益遠(yuǎn)大于肝損傷風(fēng)險[18]。與此同時，有研究顯示，與單用他汀類藥物相比，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物導(dǎo)致肝酶升高的發(fā)生率有輕微升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。

針對依洛尤單抗，有Meta分析顯示，其對肝酶影響較小，很少引起轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常上限值(upper limit of normal，ULN)，與安慰藥組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[20]。另有一項輕中度肝損傷志愿者參與的研究表明，依洛尤單抗可顯著下調(diào)肝損傷患者LDL-C水平，但與肝功能損傷程度增加之間未觀察到顯著相關(guān)性，提示依洛尤單抗對輕中度肝損傷患者安全有效，且無需調(diào)整劑量[21]。

綜上所述，臨床藥師參與該例冠心病患者的調(diào)脂藥物治療，并對其進行干預(yù)、監(jiān)護、教育和隨訪，治療方案經(jīng)調(diào)整后患者各項指標(biāo)均明顯改善。短期觀察顯示，該患者他汀類藥物、膽固醇吸收抑制藥和依洛尤單抗三聯(lián)調(diào)脂治療方案安全有效，但長期療效和安全性還有待進一步證實。