兩性霉素B脂質體致急性腎損傷相關危險因素分析

陳泳伍，張圣雨，胡曉文，湯璐璐，沈愛宗

(1.中國科學技術大學附屬第一醫院藥劑科，合肥 230001；2.中國科學技術大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，合肥 230001；3.安徽新華學院，合肥 230001)

兩性霉素B主要用于診斷明確的敏感真菌所致深部真菌感染的治療，以及中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗性抗感染治療。然而，由于其導致腎損傷、低鉀血癥等不良反應較常見，且通常抗真菌治療療程較長，限制了該類藥物的應用[1]。隨著制劑工藝的不斷改進，兩性霉素B脂質體類藥物如兩性霉素B脂質體(ambisome)、兩性霉素B脂質體膠體分散體(amphocil，amphotec，ABCD)與兩性霉素B脂質體復合物(abelcet，ABLC)被相繼研發出來，減少了藥物在腎組織中的分布，降低了腎毒性發生率[2]。兩性霉素B脂質體(Liposomal amphotericin B，L-AMB)，于1990年首先在歐洲上市，我國企業研發的仿制藥注射用兩性霉素B脂質體于2003年獲批準上市。近年來美國感染病學會、歐洲臨床微生物與感染性疾病學會等關于真菌感染的診治指南中，該藥仍占有較高的臨床地位。

國外研究顯示[3]，L-AMB亦存在一定腎毒性，患者用藥過程中存在發生急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)風險。目前，L-AMB在中國人群中AKI發生率與危險因素缺少相關研究，其導致的腎損傷是否可逆存在爭議。筆者在本文對中國科學技術大學附屬第一醫院使用L-AMB患者相關AKI的發生情況和危險因素進行回顧性研究，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 采用回顧性研究方法，研究對象為中國科學技術大學附屬第一醫院2016年1月—2018年12月診斷或懷疑真菌感染，使用L-AMB(上海新亞藥業有限公司，規格：每瓶10 mg，批號：161001，171004，180302)治療的患者。入選標準：診斷或懷疑真菌感染并使用L-AMB治療時間≥72 h或總累計劑量≥100 mg。排除標準：年齡<6個月；孕婦、哺乳期婦女；實驗室檢查指標缺乏、不能進行安全性評價者；數據不完整者。

1.2數據采集 通過醫院電子病歷系統對患者資料進行收集整理，采集的數據包括：①患者一般資料，包括性別、年齡、體質量、基礎疾病；②L-AMB使用情況，包括給藥方式、用藥療程和累計使用劑量；③是否入住重癥監護室(intensive care unit，ICU)以及是否聯用腎毒性藥物(包括環孢素、多粘菌素、萬古霉素、氨基苷類抗菌藥物、利尿藥及造影劑)；④L-AMB治療前患者血肌酐基線值、治療期間血肌酐最高值以及停藥1周后肌酐值。

內生肌酐清除率采用Cockcroft-Gault(C-G)公式計算，即Ccr=[(140-年齡)×體質量(kg)]/[0.818×血肌酐(μmol·L-1)]，女性按計算結果×0.85。

1.3L-AMB相關AKI定義 采用2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)制定的腎損傷標準，符合以下情況之一即可診斷為AKI：①48 h內血肌酐(Scr)升高26.5 μmol·L-1；②Scr升高超過基礎值1.5倍及以上，且明確或經推斷上述情況發生在7 d以內；③尿量減少 <0.5 mL·kg-1·h-1，且持續>6 h[4]。

2 結果

2.1基本情況 2016年1月—2018年12月使用L-AMB的患者共674例，根據納入及排除標準，最終納入272例，其中男165例、女107例。患者平均年齡(42.48±17.68)歲；平均體質量(59.87±13.76) kg；用藥前肌酐清除率(154.91±78.92) mL·min-1；基礎疾病：惡性腫瘤2例(0.7%)、血液腫瘤251例(92.3%)、高血壓29例(10.7%)、糖尿病16例(5.9%)、既往腎病10例(3.7%)、造血干細胞移植60例(22.1%)、實體器官移植4例(1.5%)；入住ICU13例(4.8%)；住院期間使用其他腎毒性藥物：環孢素37例(13.6%)、多粘菌素4例(1.5%)、萬古霉素100例(36.8%)、氨基苷類藥物157例(57.7%)、利尿藥189例(69.5%)、造影劑22例(8.1%)；L-AMB平均使用劑量(0.66±0.19) mg·kg-1，平均累計使用劑量(532.14±373.16) mg，平均用藥療程(14.33±11.03) d。L-AMB給藥途徑：靜脈給藥261例(96.0%)，霧化吸入9例(3.3%)，靜脈給藥聯合霧化吸入2例(0.7%)。

2.2AKI發生情況

2.2.1研究對象整體 272例患者基線Scr平均(56.23±60.66) μmol·L-1，范圍12～801 μmol·L-1，L-AMB用藥期間Scr最高平均(73.25±71.87) μmol·L-1，范圍3.9～861 μmol·L-1，較基線平均增加(0.39±0.73)%，兩者之間差異有統計學意義(P=0.008)(圖1)，在L-AMB治療平均第(14.33±11.03) d，AKI累計發生率8.8%(24/272)。

圖1 患者基線Scr與最高Scr

2.2.2AKI組和非AKI組患者基本情況 將患者按用藥前后Scr變化情況分為AKI組(24例，8.8%)和非AKI組(248例，91.2%)，兩組患者性別、基礎內生Scr清除率、糖尿病、既往腎病、造血干細胞移植、是否聯用環孢素、用藥療程、累計劑量以及平均使用劑量差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2.3AKI相關危險因素 單因素logistic回歸分析顯示，性別(女)、聯用環孢素、造血干細胞移植和累計使用劑量≥450 mg與L-AMB相關AKI發生有關；多因素逐步logistic回歸分析顯示，性別(女)和累計使用劑量≥450 mg是L-AMB相關AKI獨立危險因素，見表2。

2.2.4發生AKI患者Scr基線值、用藥期間最高值及停藥1周后情況 L-AMB相關AKI患者中共13例記錄了停藥1周后Scr水平。其L-AMB累計劑量平均(929.46±799.06) mg，范圍370～3478 mg；基線Scr平均(41.69±15.31) μmol·L-1，范圍18.0～75.9 μmol·L-1；用藥期間Scr最高平均(110.69±42.26)μmol·L-1，范圍57～227 μmol·L-1；停藥后1周Scr平均(77.16±35.38) μmol·L-1，范圍20～160 μmol·L-1。停藥后1周Scr較用藥期間最高值平均下降(29.2±24.5)%，兩組之間差異有統計學意義(P=0.001)；停藥后1周Scr較用藥前基線值平均上升(90.0±64.2)%，兩組間差異有統計學意義(P=0.001)。見圖2。

3 討論

兩性霉素B通過與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，引起細胞膜通透性改變而致使真菌死亡。但其亦能與哺乳動物腎小管上皮細胞膜、腎上腺細胞膜上膽固醇結合，導致細胞損傷。同時，兩性霉素B可引起腎血管收縮，遠端小管膜內孔隙形成，腎血量減少，繼而表現出腎毒性[5-6]。

L-AMB的制備工藝經過改良，減少了兩性霉素B在腎臟的分布，但其腎毒性仍不容忽視。國外研究表明，當分別給予L-AMB 3和5 mg·kg-1·d-1時，其腎毒性發生率分別為 14.8%和42.3%，與劑量呈相關性[3，7]。本研究顯示，L-AMB相關AKI發生率8.8%，可能與研究患者平均使用劑量僅為0.66 mg·kg-1·d-1，低于說明書推薦劑量有關。24例患者平均在接受L-AMB治療第(14.33±11.03)天發生AKI，發生時間為用藥后3～89 d，這種差異可能與兩性霉素B兩種不同腎毒性機制有關，即早期急性腎血管收縮作用和后期急性腎小管損傷[8]，因此用藥期間應密切監測患者肌酐變化。

國外研究顯示，兩性霉素B普通制劑在成人中的AKI危險因素包括男性、肥胖、既往腎病、同時使用腎毒性藥物以及累計劑量等[3，9-11]。然而，本研究結果表明，女性、L-AMB累計劑量≥450 mg是發生AKI的獨立危險因素。

關于兩性霉素B導致的腎損傷是否可逆存在不同觀點[2，8，12]，其藥品說明書提示當治療累計劑量>4 g時可引起不可逆性腎功能損傷。本研究中發生L-AMB相關AKI的13例患者在停止L-AMB治療1周后，Scr較用藥期間最高值顯著下降(P=0.001)，提示其腎功能較前好轉；然而，停藥后1周患者Scr與用藥前基線值相比仍較高(P=0.001)，提示L-AMB導致的AKI尚未完全恢復，可能與本研究隨訪時間較短有關。需要注意的是，該13例患者L-AMB累計劑量均<4 g，因此對于累計劑量>4 g的患者腎功能損傷是否可逆，本研究未能觀察。

表1 L-AMB相關AKI組和非AKI組患者指標比較

表2 L-AMB相關AKI單因素和多因素逐步logistic回歸分析

圖2 發生AKI患者Scr基線值、用藥期間最高值及停藥后1周值

本研究中尚存在某些不足，如未能獲得患者身高信息及治療期間平均血漿白蛋白水平，無法分析體質量指數與白蛋白水平是否為其AKI發生的危險因素，此外，通過回顧性研究無法完全確定L-AMB與AKI的時間關系，僅有部分病例記錄了停藥后Scr水平，仍需開展前瞻性研究分析L-AMB與腎毒性之間的關系。

總之，本研究結果表明，中國人群使用L-AMB時應加強女性患者及累計使用劑量≥450 mg患者發生AKI的風險評估，同時應密切監測給藥后患者Scr變化水平，尤其是給藥后約2周。此外，小劑量L-AMB致AKI發生率仍較常見，大部分患者發生AKI可逆。