治療人類免疫缺陷病毒Ⅰ型多重耐藥性新藥福替沙韋緩釋片(fostemsavir extended-release tablets)
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陳本川

(湖北省醫藥工業研究院有限公司，武漢 430061)

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 分別對大鼠和轉基因小鼠進行為期2年及26周的FTR致癌性研究，雄鼠喂飼的劑量是人用最大推薦臨床日劑量(maximum recommended human dose，MRHD)的5倍，雌鼠是MRHD的16倍。與對照組比較，FTR腫瘤發生率差異無統計學意義。FTR無基因毒性，體外沙門菌和大腸埃希菌反向突變Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠骨髓微核試驗均為陰性[4，6]。

1.2對生殖能力的影響 雌雄大鼠分別喂飼FTR10倍及186倍MRHD，對生殖力無不良影響；給雄大鼠喂飼FTR>80倍MRHD時，觀察到大鼠前列腺和精囊質量減輕，精子密度及活動能力下降，異常精子增多。在動物生殖研究中，孕大鼠和孕兔在器官形成期喂飼FTR，不引起臨床相關的TMR接觸量對妊娠動物發育的不利影響。雌大鼠于妊娠第6 ～ 15天和雌兔于妊娠第7 ～ 19天，分別喂飼FTR 50，200和600 mg·kg-1·d-1和FTR 25，50和100 mg·kg-1·d-1，孕大鼠和孕兔最大劑量組代謝物TMR的接觸量分別相當于MRHD的180倍和30倍，未觀察到胎仔發育異常。孕兔觀察到與母體毒性相關的胚胎死亡增加，其TMR的接觸量是60倍MRHD。另一項研究中，孕大鼠喂飼的劑量，其TMR接觸量是200倍MRHD，胎仔出現上顎、睜眼、口鼻縮短、微裂、口和顎錯位，舌頭突出，以及胎仔體質量下降。對大鼠出生前和產后發育的研究，從妊娠第6天到哺乳第20天，喂飼FTR 10，50或300 mg·kg-1·d-1，在無其他不利的胎仔或新生幼崽影響的情況下，接觸量約為MRHD的130倍，觀察到母體的TMR接觸量使新生幼崽出生后7～14 d存活率降低；母體TMR接觸量約為MRHD的35倍，未觀察到胎仔或新生幼崽有不良影響。在妊娠大鼠的分布研究，與FTR相關的物質，如TMR和(或)TMR代謝物能穿過胎盤，在胎仔組織中也可檢測到[4，6]。

2 臨床藥理毒理學

2.2.1在細胞培養內的抗HIV-1活性 TMR對3株HIV-1B亞型化學趨化因子CCR5嗜性受體實驗株有抗病毒活性，50%有效濃度(EC50)在0.4～1.7 nmol·L-1之間；對2株化學趨化因子CXCR45嗜性受體實驗株的抗病毒敏感性范圍較寬，EC50分別為0.7和2.2 nmol·L-1；另外3株EC50分別為14.8，16.2 nmol·L-1和>2 000 nmol·L-1；TMR對HIV-1 B亞型的臨床分離株化學趨化因子CCR5-嗜性受體病毒株、CXCR4-嗜性受體病毒株和雙重或混合嗜性受體病毒株的中位EC50分別為3.7 nmol·L-1(n=9)，范圍0.3～345 nmol·L-1、40.9 nmol·L-1(n=4)，范圍(0.6～>2 000)和0.8 nmol·L-1(n=2)，范圍0.3～1.3 nmol·L-1。顯示TMR對不同趨化因子嗜性受體病毒株的EC50有較寬的范圍。從FTR臨床試驗研究所獲得的1 337株樣品進行分析，包括HIV-1B亞型881株、C亞型156株、A亞型43株、A1亞型17株、F1亞型48株、BF1亞型29株、BF亞型19株、CRF01_AE亞型5株和其他亞型139株，TMR對抑制不同亞型病毒株敏感性活性有很大差異，EC50從0.018～>5 000 nmol·L-1。主要B亞型分離株，740/881株(84.0%)的EC50<10 nmol·L-1，53株(6.0%)的EC50>100 nmol·L-1。檢測所有亞型分離株，有79株(9.0%)的EC50>100 nmol·L-1，BF、F1和BF1亞型分離株的EC50>100 nmol·L-1有較高的比例，為21%～38%。AE亞型全部5株分離株，EC50>100 nmol·L-1。從另外一組非B亞型的HIV-1臨床分離株，所有HIV-1亞型(AE；3/3)、O組(2/2)和HIV-2(1/1)分離株，及一些HIV-1D亞型(1/4)和G亞型(1/3)的分離株，TMR的 EC50值均大于測試濃度的上限(>1 800 nmol·L-1)[4，6]。

2.2.2有效組分替米沙韋對HIV-1AE亞型病毒株的活性降低 從外周血單核細胞(PBMC)檢測試驗和美國Monogram公司開發的測定病毒表型的PhenoSense?入胞檢測試驗得到14株AE或E亞型分離株，TMR對其抗病毒活性的敏感性固有地低下。AE亞型病毒基因分型鑒定顯示其gp120中S375H和M475I位點有氨基酸取代多態性，這與TMR固有的敏感性降低密切相關。HIV基因AE亞型是東南亞地區流行的主要HIV亞型，在世界其他地區并未較高頻率出現。臨床試驗隨機分組時，有2例受試者為AE亞型HIV-1。第1例，基線gp120有S375H和M475I氨基酸取代，EC50>4 747倍，經FTR緩釋片治療至第8天，無應答。第2例，EC50有298倍變化，gp120基線有S375N取代。在功能性單藥治療期間接受安慰藥治療。這2病例接受多替拉韋(dolutegravir，DTG)片與FTR緩釋片聯用(OBT)治療96周，病毒復制受到抑制[4，6]。

2.2.5HIV-1基因型治療第8天的應答率 評估gp120耐藥相關多態性在第8天對FTR緩釋片功能性單藥治療的應答影響，審核47例受試者在篩查時基線HIV-1 RNA >0.4 log10或<400拷貝·mL-1，gp120 RAPs關鍵位置S375、M426、M434或M475與這些部位無取代的受試者比較，HIV-1 RNA總體下降較低，HIV-1 RNA下降>0.5 log10的受試者較少，而gp120 RAPs的存在并不妨礙某些攜帶S375M，M426L和M475V氨基酸取代受試者在第8天達到>0.5 log10拷貝·mL-1的應答率。對于超過一個位點的gp120耐藥相關多態性受試者，其應答率和病毒載量下降中位數無差異。FTR緩釋片對囊膜gp120氨基酸多態性功能性單藥治療第8天應答率的影響，可評價的病例數，A組(n=151)，HIV-1 RNA載量下降>0.5 log10；B組(n=151)，從基線至第8天病毒載量Log10下降中位數。總病例數分別為107/151例(70.9%)和1.05 log10。無定位點gp120的RAP為70/83例(84.3%)和1.11log10。定位點的gp120 RAP為S375I/M/N/T、M426L、M434I或M475I/V為37/68例(54.4%)和0.66 log10；S375M為1/5例(20.0%)和0.32 log10；M426L為6/17例(35.3%)和0.19 log10；M434I為3/6例(50.0%)和0.66 log10；M475V為0/1例(0%)和0%；1個位點的gp120 RAP為38/62例(61.3%)和1.03 log10；2或3個位點的gp120 RAPs為18/26例(69.2%)和1.09 log10[4，6]。

2.2.6HIV-1基因表型治療第8天應答率 FTR對受試者在篩查時所獲得的病毒分離株，對TMR敏感性倍數變化值較大，范圍在0.06～6.651。在處理后的分析，評估篩選FTRT表型對第8天>0.5log10下降的應答影響，大多數受試者，83/151例(55.0%)篩查TMR的EC50倍增變化歸一化為<2倍的參考病毒。對表型<2的FTR應答率為66/83例(79.5%)。>2～200的FTR表型倍增應答率適度降低至29/42例 (69.0%)。>200表型倍增改變導致對FTR的應答率下降，5/17例(29.4%)。5例受試者，盡管使FTR的易感性降低>200倍，并進行gp120 RAPs篩選，在第8天，HIV-1 RNA的log10下降>1.0。對背景藥物缺乏耐藥性或較高的FTR濃度不能解釋這5例受試者的>1 log10的應答率。將治療HIV-1基因表型受試者(n=151)于第8天經處理后應答率下降>0.5 log10，倍增變化率的結果列舉如下：無應答9例(7.0%)、0～2倍66/83例(79.5%)、>2～10倍17/25例(68.0%)、10～200倍，范圍(11～104)倍，12/17例(70.6%)和>200倍，范圍(234～6651)倍，5/17例(29.4%)[4，6]。

2.2.7臨床試驗受試者的耐藥性 臨床試驗隨機分組，經96周治療，69/272例(25.4%)病毒學失敗，其中包括51/203例(25.1%)接受盲性FTR緩釋片單藥功能性治療及18/69例(26.1%)在為期8 d的雙盲試驗期間，接受安慰藥盲性治療。受試者在4個關鍵位點(S375，M426，M434和M475)具有gp120基因型替代。在氨基酸375，426，434或475位點有取代的病毒學失敗受試者，可評價的分離株(n=26)，TMR EC50中位倍增數為1 755倍，而上述位點未被取代的病毒學失敗受試者的分離株(n=27)，EC50中位倍增數為3.6倍。在隨機分組試驗中，多替拉韋(DTG)片與FTR緩釋片聯用組(OBT)，有21/69例(30.4%)病毒學失敗，至少有一種藥物對HIV-1基因型或基因表型耐藥，OBT聯用組有31/64例(48.4%)病毒學失敗，基線后數據表明，至少有一種藥物突發性產生耐藥性。在非隨機分組中，病毒學失敗率較高，為50/99例(50.5%)，盡管在隨機和非隨機分組時，gp120 RAPs篩查的病毒學失敗比例相似，但隨機分組受試者出現在gp120耐藥相關替代的病毒學失敗比例比非隨機受試者更高。TMR在隨機分組受試者病毒學失敗后，從375，426，434或475位點分離到氨基酸取代的受試者耐藥株(n=33)，中位EC50倍增變化為4 216倍，無耐藥取代的病毒學失敗的分離株(n=12)中位EC50倍增變化為767倍，與非隨機組一致，ARV藥治療選擇較少數受試者，病毒學失敗為45/50例(90.0%)，聯用OBT組至少有一種藥物對HIV-1基因型或表型耐藥，篩查時，有27/49例(55.1%)病毒學失敗受試者的基線后的數據表明，非隨機分組時，OBT組至少一種藥物顯示耐藥性。對臨床試驗受試者出現耐藥性進行匯總分析。臨床試驗受試者出現耐藥性列舉如下：A組為隨機分組的病例數(n=272)，B組為非隨機分組的病例數(n=99)，治療病毒性失敗分別為69例(25.4%)和50例(50.5%)；篩查是帶有gp120 氨基酸多態性(RAPs)為42/68例(61.8%)和26/48例(54.2%)。病毒學失敗的基線后數據為53例和45例；突現gp120 RAS為27例(50.9%)和33例(73.3%)；S375N取代為18例(34.0%)和21例(46.7%)；M426L/I取代為17例(32.1%)和23例(51.1%)；M434I/L取代為5例(9.4%)和5例(11.1%)；M475I/L/V取代為8例(15.1%)和5例(11.1%)[4，6]。

2.2.9心臟電生理學 服FTR緩釋片臨床治療劑量，QT間期延長無任何臨床意義。服4倍推薦劑量時，QTcF間期均值延長11.2 ms，90%置信區間上限增加13.3 ms，QTcF增加與TMR的濃度相關[4，6]。

2.3藥動學 FTR是活性組分TMR的前藥。口服FTR緩釋片后，血漿一般檢測不到FTR。而TMR的吸收迅速。在>600～1 800 mg劑量范圍內，口服給藥后，TMR血漿藥物濃度峰值(Cmax)和血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUCtau)與劑量略大于呈正相關。健康受試者與HIV-1感染者服FTR緩釋片后，藥動學參數相似[4，6]。

2.3.1吸收 單次口服FTR緩釋片600 mg，其后單次靜脈滴注13C-TMR 100 μg，絕對生物利用度為26.9%?？诜o藥，達到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的時間(tmax)為2.0 h。進食標準餐時服藥，約1 768.1 J(1.0 J=0.24 cal)，36%來自脂肪，47%來自碳水化合物，17%來自蛋白質。與空腹時服藥比較，AUC幾何均值比為1.10，90%CI=(0.95，1.26)；進食高脂餐時服藥，約4 117.3 J，60%來自脂肪，28%來自碳水化合物，12%來自蛋白質。與空腹時服藥比較，AUC幾何均值比為1.81，90%CI=(1.54，2.12)[4，6]。

2.3.2分布 主要與人血清白蛋白結合，結合率為88.4 %。血與血漿的比值為0.74，靜脈注射給藥，在穩態時分布容積(Vss)為29.5 L[4，6]。

2.3.3消除 主要消除途徑是通過代謝，清除率CL為17.9 L·h-1，表觀清除率(CL/F)為66.4 L·h-1，半衰期(t1/2)為11 h[4，6]。

2.3.4代謝 口服FTR緩釋片后主要代謝途徑有36.1%通過水解酶或酯解酶斷裂TMR的酯基鍵，21.2%被CYP3A4酶氧化，<1%被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(uridine diphosphate glucuronosyl transferases，UGT)代謝。體外試驗研究顯示，TMR生物轉化成循環中2個無活性的主要代謝物，BMS-646915是水解代謝物，而N-脫烷基代謝物BMS-930644是氧化的代謝物[4，6]。

2.3.5排泄 根據劑量的質量平衡研究的原理：單劑量口服用14C的FTR口服溶液300 mg，含100 μCi(居里)，相當于3.7兆貝可(MBq)的總放射性活度，從尿排泄總放射性與變異系數(coefficient of variation，CV)為51 (<2) %的原形藥，從糞便排泄總放射性與CV為33(1.1) %的原形藥[4，6]。

2.3.6多次服藥后TMR藥動學 受試者系經歷過大量治療的成人HIV-1感染者，口服FTR緩釋片600 mg，每天2次，聯用其他ARV藥，是否進餐時服藥均可。Cmax與CV為1 770 (39.9) ng·mL-1，AUCtau與CV為12 900 (46.4) ng·h·mL-1。Ctrough或C12h與CV為478 (81.5) ng·mL-1[4，6]。

2.3.7特殊人群藥動學 年齡、性別和種族對TMR的藥動學無臨床意義差別。尚不清楚與乙肝病毒和(或)丙肝病毒共感染對TMR藥動學的影響。TMR尚未在兒科受試者進行藥動學研究，所有數據僅限于適用對≥65歲受試者。從FTR緩釋片對<73歲感染HIV-1受試者的群體藥動學研究表明，年齡對TMR藥動學的影響無臨床意義。輕度至重度腎損傷患者對TMR總藥動學和非結合藥動學的影響未觀察有臨床相關差異。終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者和正在進行血液透析者，與ESRD非血液透析患者比較，TMR的藥動學無臨床意義的差異。4 h血液透析，約除去12.3%服藥劑量，但血液透析不容易清除TMR。TMR對輕度至重度肝損傷患者(Child-Pugh為A、B或C級)的總藥動學和非結合藥動學無臨床意義的相關差異[4，6]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發公司計劃開展FTR緩釋片治療HIV-1感染者的臨床試驗18項，其中一項擴大臨床試驗未提供詳細數據。其余17項在FDA批準上市之際已全部完成，共納入1 340例受試者，其中Ⅰ期臨床14項665例，包括以活性成分TMR開展的8項Ⅰ期臨床，納入331例受試者；Ⅱ期臨床2項304例；Ⅲ期臨床1項371例。研發公司已全文發表FTR緩釋片治療HIV-1感染者Ⅱb期臨床試驗和Ⅲ臨床試驗各一項的詳細結果[6-8]。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①患有慢性未經治療的乙型肝炎病毒(HBV)感染者，若經過長期治療的HBV患者可入選試驗。②HIV-2感染者。③丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>7倍正常值上限(ULN)。④堿性磷酸酶> 5倍ULN。⑤膽紅素≥1.5 倍ULN，除非受試者目前正在接受阿扎那韋治療，且主要存在未結合的高膽紅素血癥[6-8]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 從第8天隨機分組的隊列后第1天起，HIV-1核糖核酸(RNA)均值以10為基數的對數(log10)變化值，時限為第1天和第8天。收集血漿樣本進行HIV-1 RNA分析。用協方差分析(analysis of covariance，ANCOVA)法估算HIV-1 RNA log10從第1天至第8天的變化為因變量，治療藥(FTR或安慰藥)為自變量，第1天HIV-1 RNA log10為連續協變量。第1天的變化計算方法為第8天的值減去第1天的數值。對意向治療接觸人群(intent-to-treat exposed，ITT-E)進行分析，此人群包括所有接受至少一劑研究治療藥的隨機受試者。第8天缺失的HIV-1 RNA值使用2種方法解決。①盲性治療期間無值受試者的第1天觀察結轉法(day 1 observation carried forward，D1OCF)，即從第1天開始計算零變化或②在第8天分析訪問窗口期前，使用盲性治療期間早期受試者最后一次觀察結轉值(last observation carried forward，LOCF)進行估算[6-8]。

3.2臨床試驗一 代號AI438011，臨床試驗編號NCT01384734，是一項跨國多中心，對經歷過大量治療的HIV-1感染者進行雙盲陽性藥和安慰藥對照的Ⅱb.期臨床試驗，招募581例受試者進行篩查，有254例符合臨床試驗標準，按1：1：1：1：1比例隨機分為5組，A組(n=52)，服FRT 400 mg，bid，加服拉替拉韋(RTG)400 mg，bid，和富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TEV DP)300 mg，qd、B組(n=50)，服FRT800 mg，bid，加服RTG 400 mg，bid和TEV DP300 mg，qd，C組(n=51)，服FRT600 mg，qd加服RTG 400 mg，bid和TEV DP300 mg，qd、D組(n=50)服FRT(1 200 mg，qd，加服RTG 400 mg，bid和TEV DP300 mg，qd和E組(n=51)，服利托那韋增強阿扎那韋(ATV/r)300/100 mg，qd。各組連續治療48周[7]。

3.2.1臨床療效評價主要觀察指標 第48周病毒學應答率，A組和B組分別有2例和1例因故未參與治療，可評價的病例數為251例：A組(n=50)、B組(n=49)、C組(n=51)、D組(n=50)和E組(n=51)。第48周后，意向治療人群達到HIV-1 RNA<50拷貝·mL-1分別為41例(82.0%)、30例(61.2%)、35例(68.6%)、34例(68.0%)和36例(70.6%)[7]。

3.2.2臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價病例數為251例：A組(n=50)、B組(n=49)、C組(n=51)、D組(n=50)和E組(n=51)。HIV-1 RNA >50拷貝·mL-1分別為2例(4.0%)，9例(18.4%)，10例(19.6%)，8例(16.0%)和5例(9.8%)；缺乏療效不繼續治療為0%、2例(4.1%)、0%、1例(2.0%)和0%。因其他原因不繼續治療為3例(6.0%)、1例(2.0%)、3例(5.9%)、6例(12.0%)和3例(5.9%)；第48周無病毒學數據，因不良反應或死亡不能繼續治療為1例(2.0%)、2例(4.1%)、0%、1例(2.0%)和2例(3.9%)；因其他原因無法繼續治療為2例(4.0%)、5例(10.2%)、3例(5.9%)、0%和5例(9.8)；在窗口期丟失數據，仍繼續參與試驗研究為1例(2.0)、0%、0%、0%和0%[7]。

從某種意義上講，班級群是一個小小的社會團體。一個話題拋出來，大家的討論比較隨性，所以容易產生分歧，甚至言語沖突。很多新聞報道反映，班級群還有不少“戲精”“杠精”“點贊黨”。

3.3臨床試驗二 代號BRIGHTE，臨床試驗編號為NCT02362503，是一項跨國多中心，對經歷過大量治療的HIV-1感染者進行部分雙盲安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗，招募731例患者進行資格評估，經篩查，371例入選臨床試驗，分成2個隊列。隊列1(n=272)，按3：1隨機分為2組，A1組(n=69)，A2組(n=203)。前8 d A1組盲法接受安慰藥+無效治療方案，A2組，盲法接受FRT600 mg，bid+無效治療方案，從第9天起，A1和A2都接受開盲服FRT600 mg，bid，加服優化背景療法，直至64周。隊列2(n=69)，為非隨機隊列，完全無有效的抗逆轉錄病毒藥物藥(ARV)可選擇，患者有多重耐藥性，HIV-1 RNA≥400拷貝·mL-1，從第1天起接受開盲服FRT600 mg，bid，加服優化背景療法，直至64周[6，8]。

3.3.2臨床療效評價主要觀察指標 第48周病毒學應答率，可評價的病例數：A1安慰藥組(n=69)、A2FRT服藥組(n=203)、隨機分組隊列1(n=272)和非隨機分組隊列2(n=99)。HIV-1 RNA<40拷貝·mL-1依次順序分別為31例(44.9%)，95%CI=(34，57) %；115例(56.7%)，95%CI=(50，63) %；146例(53.7%)，95%CI=(48，60)%和38例(38.4%)，95%CI=(29，48) %[6，8]。

3.3.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 第48周病毒學應答率，可評價的病例數：A1安慰藥組(n=69)、A2FRT服藥組(n=203)、隨機分組隊列1(n=272)和非隨機分組隊列2(n=99)。①病毒學失敗(≥40拷貝·mL-1的病例數，分別為33例(47.8%)、71例(35.0%)、104例(38.2%)和52例(52.5%)；在48周(295 d和378 d)的窗口期數據不低于閾值為23例(33.3%)、49例(24.1%)、72例(26.5%)和33例(33.3%)；缺乏療效停藥為2例(2.9%)、4例(2.0%)、6例(2.2%)和2例(2.0%)；不低于閾值，因其他原因停止治療為2例(2.9%)、7例(3.4%)、9例(3.3%)和3例(3.0%)；改變抗逆轉錄病毒療法為6例(8.7%)、11例(5.4%)、17例(6.3%)和14例(14.1%)。②無病毒學數據為5例(7.2%)、17例(8.4%)、22例(8.1%)和9例(9.1%)；因不良事件或死亡中止試驗為5例(7.2%)、10例(4.9%)、15例(5.5%)和8例(8.1%)；其他原因終止試驗為0%、5例(2.5%)、5例(1.8%)和1例(1.0%)；48周窗口期丟失數據，患者仍繼續參加試驗為0%、2例(1.0%)、2例(0.7%)和0%[6，8]。

4 不良反應

研發公司已公開報道2項臨床試驗研究結果，其中一項是Ⅱb期臨床試驗，納入251例陽性藥和安慰藥對照進行48周臨床試驗研究；另一項是Ⅲ期臨床試驗，納入371例受試者，分為2個隊列，進行64周臨床試驗。因患者的基線和用藥不同，臨床試驗所產生不良事件各異，只能分開敘述[6-8]。

4.1臨床試驗一 可評價的病例數，為251例：A組(n=50)、B組(n=49)、C組(n=51)、D組(n=50)和E組(n=51)。嚴重不良反應(serious adverse reaction，SAR)分別為3例(6.0%)、5例(10.2%)、4例(7.8%)、3例(6.0%)和5例9.8%)；不良反應導致停藥為1例(2.0%)、2例(4.1%)、0%、2例(4.0%)和2例(3.9%)；全組發生2～4級不良事件數為4例(8.0%)、4例(8.2 %)、3例(5.9%)、6例(12.0%)和15例(29.4%)；≥2例不良事件：腹痛為0%、0%、0%、1例(2.0%)和2例(3.9%)；惡心為0%、0%、0%、0%和2例(3.9%)；高膽紅素血癥為0%、0%、0%、0%和4例(7.8%)；黃疸為0%、0%、0%、0%和2例(3.9%)；血液膽紅素升高為0%、0%、0%、0%和3例(5.9%)；頭痛為0%、1例(2.0%)、0%、0%和2例(3.9%)；≥2例3～4級實驗室檢測異常：中性粒細胞絕對值升高為1例(2.1%)、1例(2.0%)、2例(3.9%)、1例(2.1%)和1例(2.0%)；堿性磷酸酯酶升高為0%、0%、0%、1例(2.1%)和1例(2.0%)；ALT升高為0%、0%、0%、2例(4.2%)和0%；AST升高為1例(2.1%)、1例(2.0%)、0%、2例(4.2%)和2例(4.0%)；總膽紅素升高為0%、0%、0%、0%和29例(58.0%)；肌酸激酶升高為0%、1例(2.0%)、1例(2.0%)、2例(4.0%)和2例(4.0%)；空腹血糖為0%、1例(2.0%)、2例(3.9%)、0%和0%。尿酸升高為0%、0%、0%、2例(4.0%)和0%[7]。

4.2臨床試驗二 可評價的病例數，隨機分組隊列(n=272)，非隨機分組隊列(n=99)和總病例數(n=371)，①不良事件依次順序列舉：任何不良事件為247例(90.8%)、96例(97.0%)和343例(92.5%)；2～4級不良事件為206例(75.7%)、84例(84.8%)和290例(78.2%)；與藥物有關的2～4級不良事件為55例(20.2%)、22例(22.2%)和77例(20.8%)；3或4級不良事件為70例(25.7%)、47例(47.5%)和117例(31.5%)；導致停藥的不良事件為14例(5.1%)、13例(13.1%)和27例(7.3%)。嚴重不良事件為85例(31.3%)、44例(44.4%)和129例(34.8%)；美國疾病預防控制中心定為C類AIDS不良事件為24例(8.8%)、14例(14.1%)和38例(10.2%)；與藥物相關不良事件為7例(2.6%)、3例(3.0%)和10例(2.7%)；死亡為11例(4.0%)、14例(14.1%)和25例(6.7%)。最常見的≥10%不良反應事件：腹瀉為59例(21.7%)、24例(24.2%)和83例(22.4%)；惡心為40例(14.7%)、20例(20.2%)和60例(16.2%)；上呼吸道感染為37例(13.6%)、13例(13.1%)和50例(13.5%)；頭痛為35例(12.9%)、11例(11.1%)和46例(12.5%)；咳嗽為33例(12.1%)、10例(10.1%)和43例(11.6%)；鼻咽炎為27例(9.9%)、16例(16.2%)和43例(11.6%)；發熱為24例(8.8%)、17例(17.2%)和41例(11.1%)；流行性感冒為28例(10.3%)、13例(13.1%)和38例(10.2%)；嘔吐為29例(10.7%)、9例(9.1%)和38例(10.2%)；支氣管炎為28例(10.3%)、6例(6，1%)和34例(9.2%)；疲乏為17例(6.3%)、16例(16.2%)和33例(8.9%)；背痛為15例(5.5%)、14例(14.1%)和29例(7.8%)；虛弱為11例(4.0%)、14例(14.1%)和25例(6.7%)。②3～4級福替沙韋緩釋片與OBT聯用(n=271)，于96周實驗室檢測≥2.0%異常：ALT>5.0倍ULN為14例(5.2%)；AST>5.0倍ULN為11例(4.1%)；結合膽紅素ULN為19例(7.0%)；膽紅素ULN為8例(3.0%)，膽固醇≥3.0 g·L-1為14例(5.2%)；肌酸酐>1.8倍ULN或1.5倍基線值為51例(18.8%)；肌酸激酶ULN)為5例(1.8%)血紅蛋白<90.0 g·L-1)為16例(5.9%)高血糖(>2.5 g·L-1)為11例(4.1%)；脂肪酶(>3.0倍ULN)為14例(5.2%)；低密度脂蛋白膽固醇≥1.9 g·L-1為11例(4.1%)；中性白細胞≤599細胞·mm3，為11例(4.1%)；三酰甘油為>5.0 g·L-1為14例(5.2%)；尿酸鹽>120 mg·L-1為8例(3.0%)[6，8]。

5 適應證

福替沙韋緩釋片與其他抗逆轉錄病毒藥聯用，適用于治療經歷豐富且具有多重耐藥性的成人HIV-1感染者，因耐藥性、不耐受性或從安全性考慮，對目前的抗逆轉錄病毒治療方案無效[4，6]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 福替沙韋只有緩釋片一種劑型，每片含福替沙韋600 mg，相當于福替沙韋氨基丁三醇(tromethamine)鹽725 mg[4，6]。

6.2推薦劑量與用法 口服福替沙韋緩釋片600 mg，每天2次。須整片吞服，不可咀嚼、壓碎或掰開藥片服用。是否與食品同服均可[4，6]。

7 禁忌證

①此前對福替沙韋或福替沙韋緩釋片任何成分過敏者；②不可與強細胞色素P450(CYP)3A誘導藥聯合用藥，可能會出現福替沙韋活性組分血漿濃度顯著降低，導致病毒學應答喪失。這些藥物包括但不限于：雄激素受體抑制藥恩扎盧胺(enzalutamide)，抗驚厥藥卡馬西平(carbamazepine)、苯妥英鈉(phenytoin)，抗肺結核桿菌藥利福平(rifampin)，抗腫瘤藥米托坦(mitotane)，中草藥圣約翰草(hypericum perforatum，貫葉連翹)[4，6]。

8 用藥注意事項與警示

8.1免疫重建綜合征 患者接受聯合抗逆轉錄病毒治療，曾報道出現免疫重建綜合征，包括福替沙韋緩釋片在聯合抗逆轉錄病毒治療的初始階段，患者的免疫系統可能會有反應。對惰性感染或殘余的機會性感染，如鳥分枝桿菌感染、巨細胞病毒、肺囊蟲肺炎或結核病產生炎癥反應，可能需要進一步評估和治療。自身免疫性疾病，如格雷夫斯氏病(Graves' disease)、多發性肌炎、格林-巴利綜合征(Guillain-Barré syndrome)和自身免疫性肝炎等在免疫重建的環境中，報道發生過；然而發病時間變化較大，可在開始治療后數月發生[4，6]。

8.2QTc間期延長超過推薦劑量 口服福替沙韋緩釋片2 400 mg，每天2次，相當于日推薦劑量的4倍，已證實可顯著延長心電圖的QTc間期。在與已知有尖端扭轉型室速失常風險的藥物聯用時，有QTc間期延長病史的患者，或有相關既往心臟病史的患者，應慎用福替沙韋緩釋片。老年患者更可能容易受到藥物誘導QT間期延長[4，6]。

8.3HIV-1患者合并感染乙型肝炎或丙型肝炎有促使肝轉氨酶升高的風險 建議對乙肝和(或)丙型肝炎患者進行肝化學監測，確定是否有共感染。HBV和(或)HCV合并感染者與HIV單一感染者比較，肝轉氨酶更容易升高，轉氨酶升高與HBV再激活相一致，尤其是取消抗肝炎治療的情況下，在啟動或維護HIV-1治療時，應謹慎監測HBV感染者，并同時進行有效的治療[4，6]。

8.4藥物相互作用促使發生不良反應或喪失病毒學應答的風險 福替沙韋緩釋片與某些其他藥物聯用，可能導致已知的或潛在的重大藥物相互作用，其中一些藥物可能使替米沙韋接觸量減少，導致福替沙韋緩釋片的治療效果喪失和可能產生的耐藥性[4，6]。

8.5妊娠婦女用藥 孕婦在妊娠期服用福替沙韋緩釋片尚無足夠的數據可供評價與藥物相關的先天缺陷和流產風險。在動物生殖研究中，孕大鼠和孕兔在器官形成期喂飼福替沙韋不引起臨床相關的替米沙韋接觸量對妊娠動物發育的不利影響[4，6]。

8.6哺乳期婦女用藥 美國疾病預防控制中心建議感染HIV-1的母親不要用母乳喂養嬰兒，以降低嬰兒感染HIV-1的風險。尚不清楚FTR是否存在于母乳中，是否影響母乳分泌，或對母乳喂養的嬰兒有影響。給哺乳期大鼠喂飼FTR時，在大鼠乳汁中存在FTR相關的藥物。在一項分布研究中，單劑FTR喂飼給產后7～9 d的哺乳期大鼠，與FTR相關的藥物，即TMV和(或)TMV的代謝物從鼠乳汁排出。在對大鼠產前和產后的發育研究，TMV存在于母乳中，其濃度與母鼠產后11 d在血漿測定的濃度相似。此外，哺乳期接觸與后代存活率降低相關，而母體的TMV接觸與臨床無關[4，6]

8.7兒科用藥 FTR緩釋片的安全性和有效性尚未在兒科患者中得到證實，目前不在適應證范圍[4，6]。

8.8老年患者用藥 FTR緩釋片的臨床試驗尚未包括足夠數量的≥65歲受試者，以確定老年患者的反應是否與較年輕的受試者不同。一般而言，對于肝、腎、心功能減退頻率較高的老年患者，應慎用FTR緩釋片，伴發疾病或服用其他藥物治療，老年患者對藥物誘發的QT間期延長可能更敏感[4，6]。

8.9腎損傷患者用藥 腎功能損傷或正在血液透析的患者無需調整FTR緩釋片劑量[4，6]。

8.10肝損傷患者用藥 輕度至重度肝損傷(Child-Pugh A級、B級或C級)患者，無需調整FTR緩釋片的劑量[4，6]。

9 知識產權狀態與國內外研究進展

FDA給予福替沙韋緩釋片排他性保護期至2025年7月2日期滿。研發公司申請3份美國專利：US7745625、US8168615和US8461333保護品種專利，均已授權，專利期至2025年2月25日期滿，相應的中國專利CN1953985和CN101941990也已授權，專利期至2025年3月3日期滿。筆者尚未查閱到研發公司向國家藥品監督管理局提出申請進口注冊證的信息及國內制藥企業仿制該產品的動態。