滋陰清熱法預防性干預頭頸部惡性腫瘤急性放射性口腔黏膜炎的Meta分析?

王超然 王子卿 周 琴 張育偉 左明煥△

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078）

急性放射性口腔黏膜炎是頭頸部惡性腫瘤患者放療治療過程中最常見的副作用之一。頭頸部腫瘤患者在接受放療治療的過程中，放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率高達80%［1］，其中分割放療中Ⅲ～Ⅳ級口腔黏膜炎的發(fā)生率為56%［2］。本病好發(fā)于唇、舌、腭、前庭溝、齒齦等處，除了口腔潰瘍、疼痛和局部黏膜充血水腫外，放射性口腔黏膜炎還影響患者進食，使其對治療產生恐懼心理，導致生活質量下降，嚴重時會使放療被迫中斷，這將以減少對腫瘤局部控制為代價的，有效預治療放射性口腔黏膜炎發(fā)揮著重要的意義，對避免放療療程的延長，提高頭頸部腫瘤的局部控制率有著至關重要的臨床意義。目前除了對癥處理，尚缺乏有效防治措施［3］。中醫(yī)治病講究整體觀、重調理而治未病，在“未成”階段，疾病已有潛在的致病因素及一定的發(fā)病基礎，但尚處于萌芽階段，通過中藥干預，可防止病情惡化，對提高生活質量具有重要意義。中醫(yī)藥在治療放射性口腔黏膜炎中發(fā)揮著越來越重要的作用。本研究通過系統(tǒng)闡述滋陰清熱法在預防性干預放射性口腔黏膜炎的應用，評價其有效性及安全性，以期為中醫(yī)藥防治急性放射性口腔黏膜炎提供循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCT），語言限定為中文或英文；患者均經病理檢查確診為頭頸部腫瘤，參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）急性放射性口腔黏膜損傷標準分級或放射性口腔炎診斷標準，試驗組和對照組的基線況基本一致，具有可比性；干預措施為試驗組采用滋陰清熱法為治法的中藥含服，對照組給予西藥對癥治療，均為預防性給藥；結局指標為以下指標至少1項：1）口腔黏膜損傷出現(xiàn)時間；2）放療結束時口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級損傷發(fā)生率；3）治療有效率。排除標準：受試者診斷不明或未參照RTOG急性放射性口腔黏膜損傷標準分級的研究；試驗組的干預措施同時合并針灸、耳穴等治療方法，或合并西藥治療；方式重復發(fā)表、資料不全、無法獲取全文的文獻；綜述、經驗、用藥分析、回顧性分析類文獻；動物及細胞組織實驗等基礎研究。

1.2 檢索策略

檢索 PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM、Wanfang Datebase數(shù)據庫。檢索時間為自建庫起至2019年12月30日。中文檢索詞：急性放射性口腔炎；急性放射性口腔黏膜炎；頭頸部惡性腫瘤；滋陰清熱；滋陰；清熱；養(yǎng)陰；預防；中醫(yī)；中藥。英文檢索詞：Tra?ditional Chinese medicine；acute radiation-induced oral mucositis；head and neck cancer；prevent；ziyin qingre；yangyin qingre。

1.3 資料提取

根據納入標準及排除標準，提取資料，具體包括第一作者、發(fā)表時間、文獻來源、患者基本信息、樣本量、基線情況、試驗干預措施、干預持續(xù)時間以及口腔黏膜損傷出現(xiàn)時間、放療結束時口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級損傷發(fā)生率、治療有效率等結局標等數(shù)據。由2名評價員獨立檢索公開發(fā)表的研究，并交叉核對，若遇分歧則第3名評價者介入并通過探討達成一致。

1.4 質量評價

RCT的質量評價標準采用Cochrane協(xié)作網推薦的“偏倚風險”評價工具，主要從以下方面進行評價：隨機序列產生方法；隨機化過程的隱藏；盲法采用情況以及其合理性；結果數(shù)據是否完整；有無選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。每方面設定為“不確定”“低風險”“高風險”3個偏倚風險等級。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR），對于連續(xù)性變量，如使用測量工具相同，則采用加權均數(shù)差（MD）進行分析；若對相同變量使用不同測量工具，則采用標準化均數(shù)差（SMD）進行分析，效應量采用95%CI區(qū)間表示。對納入研究的異質性采用χ2檢驗進行驗證，如各研究間無統(tǒng)計學異質性（P>0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析，如各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P≤0.10，I2≥50%），采用隨機效應模型。對于納入>10篇文獻者，進行發(fā)表偏倚分析。

2 結果

2.1 納入研究概況

初篩175篇文獻，確定納入的文獻有18篇，文獻篩選過程見圖1。納入的文獻中病例總數(shù)1 341例，其中觀察組670例，對照組671例。各研究的組間基線一致性較好，有良好的可比性。結果見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻檢索及篩選流程

2.2 方法學質量評價

18 項納入研究中 5 項研究［4，13，15，18-19］描述了隨機數(shù)字表法，3項研究［9，17，20］描述了簡單隨機分組，1項研究［5］按患者醫(yī)院分組，其余研究［6-8，10-12，14，16，21］提及隨機未給出具體隨機方法。對于隨機分配的隱藏，試驗過程中研究者和受試者的盲法設計以及數(shù)據分析人員設盲等方面，所有研究均未提及具體方案，18個研究均無法獲得實驗設計，無法進行評價。所有研究均未見病例脫失及失訪，資料數(shù)據完整。結局指標方面，6項研究［4，6，9，15，17，19］報道了無不良反應，其余納入研究未對不良反應、合并癥、復發(fā)情況進行相關報道。結果見圖2和圖3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 口腔黏膜損傷出現(xiàn)時間 共納入7項研究［4，6-9，18，20］，觀察組 220 例，對照組 221 例，異質性明顯（I2=95%），應用隨機效應模型，結果示：觀察組口腔黏膜損傷發(fā)生時間較對照組明顯延后，差異有統(tǒng)計學意義［MD=6.97，95%CI（3.71，10.22），P<0.0001］。結果見圖4。

圖4 口腔黏膜損傷出現(xiàn)時間森林圖

2.3.2 口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級損傷發(fā)生率 共納入17項研究［4-7，9-21］，觀察組639例，對照組640例，各項研究為同質（I2=0%），故應用固定效應模型，結果示：觀察組口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級損傷發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.17，95%CI（0.13，0.22），P<0.00001］。結果見圖5。

圖5 口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級損傷發(fā)生率森林圖

2.3.3 治療有效率 納入7項研究［4，7-8，13，15，17，20］，觀察組237例，對照組240例，各項研究為同質（I2=0%），故應用固定效應模型，結果示：觀察組口腔黏膜損傷治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［OR=8.25，95%CI（4.83，14.08），P<0.00001］。結果見圖6。

圖6 治療有效率森林圖

2.3.4 不良反應 有6項研究報告了兩組均無不良反應，其余研究均未報告不良反應情況。

2.4 發(fā)表偏倚

當納入文獻數(shù)量大于10篇，則采用漏斗圖對潛在的發(fā)表性偏倚進行分析。漏斗圖的圖形對稱，提示可能不存在發(fā)表偏倚；圖形不對稱，則存在發(fā)表偏倚的可能。本項研究總有效率的漏斗圖顯示不對稱，則表明納入研究有存在發(fā)表偏倚風險的可能性。見圖7。

圖7 滋陰清熱法預防惡性腫瘤急性放射性口腔黏膜炎的Ⅲ～Ⅳ級損傷發(fā)生率漏斗圖

3 討論

急性放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤放射治療中最常見的毒性反應，有研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放療患者全組的口腔黏膜炎發(fā)生率可高達100%［22］。放射線會對機體口腔黏膜毛細血管產生損傷，造成血管管壁腫脹，導致口腔局部出現(xiàn)循環(huán)障礙，引發(fā)口腔黏膜水腫、充血，同時，射線對唾液腺的損害可造成唾液分泌功能障礙。中醫(yī)學認為惡性腫瘤放射性口腔黏膜炎屬于“虛火喉痹”范疇，放射線為外源性熱毒之邪，隨著放射劑量逐漸增加，熱毒蘊結，傷陰灼津，直接灼傷口腔黏膜，形成口腔黏膜潰瘍、疼痛。目前中醫(yī)治療放射性口腔黏膜炎以滋陰清熱為主要治法。易昆等［23］研究發(fā)現(xiàn)清熱滋陰解毒法治療放射性口腔黏膜炎可通過升高表皮生長因子，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）及白細胞介素-6（IL-6）炎癥因子水平，改善患者生存質量。中醫(yī)強調整體觀，重視發(fā)病內因，重調理而治未病，以滋陰清熱中藥內服配合放射治療，可顯著降低放射性口腔炎發(fā)生的嚴重程度、改善中醫(yī)證候、緩解疼痛，可有效減輕遠期后遺癥。

本文采取Meta分析方法對18項滋陰清熱法預防性干預頭頸部惡性腫瘤急性放射性口腔黏膜炎的隨機對照臨床試驗數(shù)據進行合并分析，結果顯示：滋陰清熱中藥預防性含服能推遲急性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生時間，降低Ⅲ、Ⅳ度口腔黏膜炎的發(fā)生率，提高治療有效率，有效降低了非計劃性放療中斷。腫瘤在放射治療期間可以發(fā)生再增殖［24］，有研究發(fā)現(xiàn)，放療中斷超過5 d是惡性腫瘤局部控制的獨立不良預后因素［25］。因此保證放療足量、按時順利完成，對提高頭頸部惡性腫瘤患者的局部控制率尤為重要。

尹申等通過證候學研究，發(fā)現(xiàn)頭頸部惡性腫瘤患者放射治療多傷及肝脾，易出現(xiàn)陰虛、氣虛等表現(xiàn)，且熱毒瘀結證患者的預后較差［26］。在放療同時應用滋陰清熱中藥口服不僅防治放射性口腔黏膜炎，還可調整患者體質，改善中醫(yī)證候，對放療后患者的遠期預后具有積極意義。

本研究尚存以下局限：1）納入研究的質量普遍偏低，僅少量文獻提及具體的隨機方法，大部分隨機方法未提及，沒有文獻提及分配隱藏及盲法實施等內容，無法判斷其是否真正遵循RCT方法；2）納入研究均為國內研究，缺乏國外研究及灰色文獻的相關數(shù)據，且?guī)缀鯖]有陰性結果的文章，因此漏斗圖示存在發(fā)表偏倚的可能性；3）研究人群的原發(fā)腫瘤、病程、西藥治療方法等不盡相同，合并用藥有差異等問題，增加了研究的臨床異質性；4）中藥預防性干預能保證放療的順利進行，但對于中藥干預能否提高生存率及對放療的增敏作用，尚無明確定論，需進一步研究確認。

因此，期望之后的臨床研究中采用多中心、大樣本、隨機雙盲對照原則，嚴格遵循RCT標準，統(tǒng)一觀察指標，做好臨床觀察研究，提高試驗及文章質量，為后期臨床開展中醫(yī)藥防治急性放射性口腔黏膜炎提供高質量的循證學證據。