桂枝茯苓丸加減對(duì)急性缺血性腦卒中患者側(cè)支循環(huán)建立及近期預(yù)后的影響?

金正龍 余 濤 梁敏瑩 屈銘恩 鐘永富 余尚貞

（廣東省江門市五邑中醫(yī)院，廣東 江門 529000）

急性缺血性卒中（AIS）約占所有卒中亞型總數(shù)的60%～80%，具有高發(fā)病率、高致殘率和高致死率［1］。早期消除血運(yùn)障礙、恢復(fù)缺血區(qū)域血供在AIS治療中具有關(guān)鍵意義，目前以靜脈溶栓最為有效，但其“時(shí)間窗”嚴(yán)格，臨床應(yīng)用受限［2］。近年研究表明，側(cè)支循環(huán)的建立數(shù)量及程度可能直接決定缺血半暗帶的范圍以及梗死灶的大小，改善側(cè)支循環(huán)的建立成為AIS治療的新靶點(diǎn)［3］。桂枝茯苓丸具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集、改善微循環(huán)等作用，已被證實(shí)對(duì)急性腦梗死的防治具有良好效果，但其是否能夠改善AIS患者的側(cè)支循環(huán)建立狀態(tài)仍缺乏充分證據(jù)［4］。本研究對(duì)AIS患者在標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸加減治療，評(píng)估其神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及近期預(yù)后的同時(shí)，通過經(jīng)顱多普勒檢查（TCD）、磁共振血管成像（MRA）、磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（MR-ASL）等評(píng)估其側(cè)支循環(huán)改善情況，旨在為AIS的中醫(yī)治療提供新思路。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［5］和《中醫(yī)病證診斷療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［6］中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［7］辨證為血瘀證；發(fā)病至就診時(shí)間<72 h，首次發(fā)病或既往卒中病史再發(fā)無遺留后遺癥或后遺癥不影響神經(jīng)功能；經(jīng)MRA檢查提示病灶側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈存在中重度窄（狹窄率≥50%）閉塞；經(jīng)顱腦CT、MRI除外腦出血、顱內(nèi)腫瘤及外傷者；年齡18～80歲；基礎(chǔ)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分為4～20分；患者或其家屬了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）者；病程≥2周的恢復(fù)期或后遺癥期者；存在明顯意識(shí)障礙者；檢查證實(shí)因顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、腦寄生蟲病、心臟病等其他因素誘發(fā)腦栓塞者；合并嚴(yán)重肝、肺、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；具有精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病或相關(guān)家族史者；妊娠期、哺乳期者；對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2 臨床資料 選取江門市五邑中醫(yī)院腦病科2017年8月至2019年1月期間收治的AIS患者104例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法以1∶1比例分為對(duì)照組與治療組各52例。治療組男性33例，女性19例；年齡36～75歲，平均（52.31±6.78）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為19.5～28.0 kg/m2，平均（24.59±2.14）kg/m2；血管危險(xiǎn)因素為吸煙16例，飲酒7例，高血壓病41例，糖尿病16例，高脂血癥38例；病灶部位為皮質(zhì)14例，皮質(zhì)-皮質(zhì)下19例，皮質(zhì)下11例，腦干或小腦8例。對(duì)照組男性36例，女性16例；年齡35～75歲，平均（51.46±6.62）歲；BMI為19.8～27.8 kg/m2，平均（24.43±2.02）kg/m2；血管危險(xiǎn)因素為吸煙13例，飲酒5例，高血壓病39例，糖尿病13例，高脂血癥34例；病灶部位為皮質(zhì)12例，皮質(zhì)-皮質(zhì)下24例，皮質(zhì)下11例，腦干或小腦5例。兩組患者的性別、年齡、BMI、血管危險(xiǎn)因素構(gòu)成、病灶部位等臨床情況比較無顯著性差異（P>0.05）。本次研究設(shè)計(jì)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對(duì)照組采取標(biāo)準(zhǔn)化治療方案［5］，包括1）基礎(chǔ)治療：調(diào)控血糖、血壓、他汀類藥物調(diào)脂、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、吸氧、生命體征監(jiān)測、營養(yǎng)支持等一般治療。2）特異性治療：阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080078，）抗血小板聚集，100 mg/次，每日1次；奧扎格雷鈉氯化鈉注射液（山東華魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052059）靜脈滴注，100 mL/次，每日2次；依達(dá)拉奉注射液（吉林省南輝長龍生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080592）靜脈滴注，每次20 mL，每日2次；20%甘露醇靜脈滴注降顱內(nèi)壓，每8小時(shí)250 mL。3）防治急性期并發(fā)癥。4）早期康復(fù)治療：包括良肢位擺放、關(guān)節(jié)主被動(dòng)活動(dòng)、床上橋式運(yùn)動(dòng)、床邊坐起訓(xùn)練、坐位平衡訓(xùn)練、站立與坐下訓(xùn)練、站立位平衡訓(xùn)練、行走訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練及上下樓梯訓(xùn)練，每次15～30 min，每日1次，視耐受能力逐步增加訓(xùn)練強(qiáng)度；丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司）0.2 g口服，每日3次，連續(xù)服用14 d。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸加減：桂枝10 g，赤芍15 g，茯苓15 g，桃仁10 g，牡丹皮10 g，姜半夏10 g，地龍3 g。隨癥加減：大便不利者，加大黃或火麻仁5 g；言語不清者，加遠(yuǎn)志、石菖蒲各10 g。由本院中藥房統(tǒng)一制成蜜丸，餐前口服，每日3次；口服困難者，予溫水化開后鼻胃管給藥，療程為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）觀察生命體征變化及不良反應(yīng)，治療前及治療14 d測量一般體格指標(biāo)（心率、血壓、呼吸等），晨取空腹靜脈血測定三大常規(guī)指標(biāo)、凝血功能、肝腎功能等，并各檢查1次心電圖。2）分別于治療前及治療后14、30 d，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度，總分范圍0～42分，分值越高提示神經(jīng)功能缺損程度越重。3）分別于治療前及治療后14、30 d，采用Barthel指數(shù)（BI）評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)能力（ADL），得分范圍0～100分，分值越高提示ADL狀態(tài)越好。4）分別于治療前及治療后14、30 d，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Mo?CA）評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，涉及8個(gè)維度共11個(gè)項(xiàng)目，滿分總分30分，受教育年限≤12年則在粗分基礎(chǔ)上加1分，≥26分為認(rèn)知功能正常。5）治療前及治療14 d后，采用3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀以彌散加權(quán)成像技術(shù)（DWI）測量高信號(hào)最大層面，軟件獲取DWI序列下梗死灶體積（VDWI）及三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）圖像異常灌注區(qū)體積，根據(jù)Pullicino公式計(jì)算缺血半暗帶體積（VIP）=VASL-VDWI。采用灌注加權(quán)成像（PWI）重建獲得感興趣區(qū)（ROI），測定梗死中心區(qū)域及缺血半暗帶區(qū)域腦血流量（CBF），測量時(shí)注意避開腦脊液及周圍血管，連續(xù)測量3次取平均值。計(jì)算患側(cè)與對(duì)側(cè)鏡像區(qū)CBF，計(jì)算相對(duì)CBF（rCBF），即患側(cè)rCBF/對(duì)側(cè)rCBF，<0.80為灌注減低。根據(jù)影像學(xué)定位AIS的責(zé)任動(dòng)脈，確定可能建立側(cè)支循環(huán)代償?shù)膭?dòng)脈，采用經(jīng)顱多普勒檢查（TCD）測定動(dòng)脈的平均血流速度（Vm），以任意一條動(dòng)脈Vm改善≥10%判定為側(cè)支循環(huán)建立或改善。5）治療后30 d，采用改良Rankin量表（mRS）評(píng)估近期預(yù)后，分為0～5分6級(jí)評(píng)價(jià)，由“無癥狀”～“嚴(yán)重殘疾”，得分<2分判定為預(yù)后良好，≥2分為預(yù)后不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。各組計(jì)量資料以（±s）表示，經(jīng)單因素方差分析和進(jìn)一步LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS、BI、MoCA評(píng)分比較 見表1。治療后14、30 d，兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組（P<0.05）；BI、MoCA評(píng)分均高于治療前，且治療組高于對(duì)照組（P<0.05）。

表1 兩組治療前后NIHSS、BI、MoCA評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后NIHSS、BI、MoCA評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05。下同。

組別治療組（n=52）對(duì)照組（n=52）時(shí)間治療前治療后14 d治療后30 d治療前治療后14 d治療后30 d NIHSS 12.21±3.03 4.32±1.26*△3.13±0.72*△11.89±2.94 5.87±1.44*3.82±0.94*BI 39.65±5.14 66.43±7.12*△74.66±8.24*△40.03±5.25 61.58±6.82*71.03±7.59*MoCA 15.59±2.31 22.04±2.58*△24.61±3.14*△14.86±2.44 18.13±2.55*22.49±3.01*

2.2 兩組治療前后病灶體積比較 見表2。治療14 d后，兩組VDWI及VIP基線值均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組（P<0.05）。

表2 兩組治療前后病灶體積比較（cm3，±s）

表2 兩組治療前后病灶體積比較（cm3，±s）

組別治療組（n=52）對(duì)照組（n=52）時(shí)間治療前治療后14 d治療前治療后14 d VDWI 18.49±6.02 9.74±1.45*△18.21±5.85 10.96±1.82*VIP 81.32±19.74 26.03±7.75*△80.49±18.36 32.38±10.02*

2.3 兩組治療前后腦血流參數(shù)比較 見表3。治療14 d后，兩組梗死中心區(qū)及缺血半暗帶rCBF基線值均高于治療前，且治療組高于對(duì)照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后rCBF比較［mL/（g·min），±s］

表3 兩組治療前后rCBF比較［mL/（g·min），±s］

組別治療組（n=52）對(duì)照組（n=52）時(shí)間治療前治療后14 d治療前治療后14 d梗死中心區(qū)rCBF 0.43±0.22 0.85±0.32*△0.45±0.24 0.64±0.27*缺血半暗帶rCBF 0.71±0.21 1.61±0.27*△0.74±0.23 1.04±0.25*

2.4 兩組側(cè)支循環(huán)改善情況比較 治療14 d后，治療組37例（71.15%）側(cè)支循環(huán)改善，對(duì)照組29例（55.77%）側(cè)支循環(huán)改善。治療組的側(cè)支循環(huán)改善率高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.5 兩組近期臨床預(yù)后比較 見表4。治療30 d后，治療組的mRS均分高于對(duì)照組（P<0.05），預(yù)后良好率高于對(duì)照組（P<0.05）。

表4 兩組近期臨床預(yù)后比較

2.6 兩組安全性評(píng)價(jià)結(jié)果比較 研究期間，兩組生命體征平穩(wěn)，未見三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖異常，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，無因不良反應(yīng)或不適癥狀而退出研究或中斷治療者。

3 討論

AIS病灶主要包括缺血中心區(qū)域以及周圍缺血半暗帶，發(fā)病后由于缺血中心區(qū)域血流灌注急劇降低，引起腦組織缺氧缺血，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及神經(jīng)纖維變性、壞死，進(jìn)而引起神經(jīng)功能及認(rèn)知功能損害［8］。因此，積極開通閉塞血管，重建缺血半暗帶血流灌注是AIS治療的關(guān)鍵，而腦血流的恢復(fù)途徑主要包括開放阻塞血管以及側(cè)支循環(huán)的代償作用。靜脈溶栓是早期血流重建的首選手段，但其具有嚴(yán)格的時(shí)間窗（3～6 h）和適應(yīng)證，國內(nèi)溶栓治療率不足10%，且再通率較低，超過60%的患者溶栓無效或發(fā)生出血轉(zhuǎn)化［9-10］。因此，通過藥物干預(yù)建立或改善缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)成為救治AIS、改善臨床預(yù)后的重要措施。西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療在AIS治療中具有一定成效，配合丁苯酞等神經(jīng)保護(hù)藥物能夠在一定上保護(hù)受損神經(jīng)元，但實(shí)際治療效果并不很理想［11］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AIS屬于“中風(fēng)病”范疇，主要是因氣血逆亂導(dǎo)致腦脈痹阻而發(fā)病，病理涉及“風(fēng)”“痰”“瘀”“火”等。仲愛芹等［12］通過分析24篇文獻(xiàn)10～150例急性AIS患者的中醫(yī)證候要素顯示，血瘀、痰證為其主要證候，且組合證候中醫(yī)痰+瘀證最多，認(rèn)為血瘀、痰證貫穿疾病始末。瘀血、痰濁及血濁可致氣機(jī)紊亂加重，則致痰血蒙竅，誘發(fā)或加重中風(fēng)，故認(rèn)為本病之責(zé)主要在于痰瘀，治瘀當(dāng)先化痰，治痰則應(yīng)活血，治療宜取活血、化瘀、祛痰、益氣為基本大法。桂枝茯苓丸始載于《金匱要略》，既往多用于婦科疾病領(lǐng)域治療，近現(xiàn)代醫(yī)家逐漸應(yīng)用于心腦血管疾病的治療并在其療效、機(jī)制等研究方面獲得了一定成果［13］。因氣虛、痰瘀為本病的AIS急性期的關(guān)鍵病機(jī)和主要病理產(chǎn)物，結(jié)合中醫(yī)“異病同治”之理論，選擇桂枝茯苓丸加用半夏、地龍治療。方中，桂枝性溫而味辛甘，可助陽化氣、溫經(jīng)通絡(luò)、行瘀導(dǎo)滯，為君藥；桃仁性平味甘苦，可活血祛瘀、消除癖癥，助桂枝活血化瘀通絡(luò)之功，且有潤腸通便之功，有助于條暢腑氣，為臣藥；赤芍性微寒味苦，有養(yǎng)血和營之功，配伍君臣可調(diào)和氣血營衛(wèi)；牡丹皮性微寒味苦辛，既可活血化瘀，又有清熱涼血之功，可退瘀久所化之虛熱；茯苓性平味甘淡，可健脾滲濕、化痰利水，有痰濕同治、消除癖癥之功；半夏有化痰燥濕之功，尤宜祛臟腑之痰，配伍茯苓可增強(qiáng)全方祛痰之功；地龍清熱息風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)，為治療痹證、半身不遂之良藥，以上共為本方之佐，丸以白蜜調(diào)和，酸甘化陰、調(diào)和陰陽，緩諸藥破泄之力，為本方之使。全方注重活血化瘀，并兼顧了中風(fēng)形成后的主要病理產(chǎn)物腑實(shí)和痰濁，共奏活血化瘀、祛痰通絡(luò)和調(diào)理氣血陰陽之功，痰瘀祛則腦脈通暢、氣機(jī)條達(dá)［14］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，桂枝茯苓丸具有抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、降低血液黏度、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及抗腦缺血等多重藥理作用；地龍、半夏具有抑制紅細(xì)胞聚集、降低血液黏稠度等作用，故全方對(duì)AIS的治療具有積極作用［15-16］。

本研究結(jié)果顯示，桂枝茯苓丸的應(yīng)用可能更有利于AIS患者神經(jīng)功能缺損的修復(fù)，其改善患者神經(jīng)功能缺損程度及ADL水平方面較單純標(biāo)準(zhǔn)化治療具有明顯優(yōu)勢。其機(jī)制考慮為加用桂枝茯苓丸后血流瘀滯得以改善，加之桂枝茯苓丸可通過抗炎、抗氧化損傷、抑制興奮性氨基酸等而減輕神經(jīng)損傷。治療期間，兩組未見明顯不適或不良反應(yīng)，用藥安全性較高。

中醫(yī)理論中雖未直接提及血管概念，但認(rèn)為其當(dāng)屬“脈”“血脈”或“絡(luò)脈”等范疇，其中，“絡(luò)脈”為“脈”的細(xì)小分支，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血管側(cè)支或微血管概念類似。《血證論》指出，“血之運(yùn)，氣運(yùn)之，即瘀血之行，亦氣之行”，又云“血瘀于經(jīng)絡(luò)臟腑之……惟賴氣運(yùn)之”，認(rèn)為腦絡(luò)不通蓋因氣虛乏力，脈管失養(yǎng)，血運(yùn)不暢，則瘀血內(nèi)生。《血證論》亦指出“蓋瘀血去則新血已生，新血生而瘀血自去”，因此益氣活血化瘀之法可能具有“生脈”功效，即促進(jìn)血管新生或側(cè)支循環(huán)建立［17］。相關(guān)研究表明，建立良好的側(cè)支循環(huán)有利于穩(wěn)定腦血流量，減輕缺氧缺血及其所致腦組織損傷，促進(jìn)梗死病灶的縮小，從而改善臨床預(yù)后，并可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。黃年平等［20］研究顯示，益氣活血通絡(luò)類中藥下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)和促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)等而促進(jìn)血管新生，改善腦側(cè)支循環(huán)，從而改善神經(jīng)功能及臨床預(yù)后。本研究分別于治療前及治療14 d后通過DWI序列測量梗死灶體積顯示，兩組患者的VDWI和VIP均較基線值明顯下降，且治療組的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，提示桂枝茯苓丸的應(yīng)用能夠更好地促進(jìn)病灶體積縮小，挽救缺血半暗帶，促進(jìn)其側(cè)支循環(huán)的建立。進(jìn)一步監(jiān)測梗死中心區(qū)及缺血半暗帶的rCBF亦顯示，治療組治療后rCBF均明顯高于對(duì)照組，側(cè)支循環(huán)改善率達(dá)71.15%，明顯高于對(duì)照組的55.77%，證實(shí)桂枝茯苓丸的應(yīng)用能夠促進(jìn)AIS患者側(cè)支循環(huán)的開放，增加缺血區(qū)域腦血流量，從而改善腦血流灌注。治療后30 d隨訪顯示，治療組在預(yù)后方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，mRS均分低于對(duì)照組，預(yù)后良率高于對(duì)照組，考慮為加用桂枝茯苓丸的長期療效可能優(yōu)于單純標(biāo)準(zhǔn)化治療。認(rèn)知功能損害是AIS常見后遺癥，文獻(xiàn)報(bào)道顯示AIS急性期認(rèn)知損害發(fā)生率可高達(dá)70%以上，發(fā)病3個(gè)月后患病率亦可達(dá)47.3%左右［21］。本研究中，兩組治療第14、30日，MoCA評(píng)分呈上升趨勢，而治療組明顯高于對(duì)照組，證實(shí)桂枝茯苓丸的應(yīng)用可能有利于保護(hù)AIS患者的認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與側(cè)支循環(huán)建立有關(guān)，但認(rèn)知功能的影響因素較多，其遠(yuǎn)期康復(fù)還有待進(jìn)一步隨訪研究加以證實(shí)。

綜上所述，桂枝茯苓丸加減聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化治療AIS療效確切且安全性較好，能夠改善患者的神經(jīng)功能及ADL，保護(hù)認(rèn)知功能，近期預(yù)后較好，可能與促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立、挽救缺血半暗帶有關(guān)，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究與探討。