利奈唑胺群體藥動學的文獻分析

陳杏凱，張海霞（1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2.南京臨床藥學中心，南京 210008）

近年來多重耐藥革蘭氏陽性菌感染已經成為臨床的棘手問題，臨床上常使用利奈唑胺對其進行治療。利奈唑胺是第一個噁唑烷酮類的合成抗菌藥物，其通過作用于細菌70S 復合物終止蛋白合成從而起到抗菌作用，具有優異的生物利用度及組織滲透性，且不易與其他抗菌藥物發生交叉耐藥。但是大型回顧性藥物濃度監測研究結果卻表明利奈唑胺谷濃度在個體間變化很大[1-2]，使其給藥方案需要進行個體化調整與優化。

在過去數十年中應用建模和模擬方法來支持藥物臨床應用已經獲得相當大的進步，且該方法獲得了學術界的承認并受到監管機構的鼓勵或推薦[3]。群體藥動學（population pharmacokinetics，PopPK）模型是一種常見的描述個體間藥動學參數差異的方法，是一種數據驅動的房室模型，其通過整合統計學、變量等元素描述劑量與藥物濃度之間的關系，能夠識別影響藥代模型參數變化的協變量以及定量描述無法解釋的變量。

張雷等[4]于2011年對利奈唑胺的群體藥代/藥效學研究進展進行了報道，但年代已經比較久遠，且納入的PopPK 文獻只有2 篇，目前已有越來越多的利奈唑胺PopPK 相關研究。因此，本研究通過檢索國內外已發表的有關利奈唑胺PopPK 研究的文獻，對其最新研究進展進行匯總和歸納。

1 資料與方法

1.1 納入標準

截止到2020年6月，國內外公開發表的使用房室模型理論進行的利奈唑胺PopPK 研究，有模型公式以及驗證過程。

1.2 排除標準

① 文獻未使用非參數自適應網格（nonparametric adaptive grid，NPAG）或者非線性混合效應（nonlinear mixed effect，NLME）理論進行分析；② 文獻未報道最終模型公式或藥動學參數、個體間和個體內變異不全的；③ 個案、綜述、消息報道等；④ 重復發表的文獻。

1.3 文獻檢索

檢索中國知網、萬方、維普、PubMed 和Wed of Science 數據庫建庫以來公開發表的所有利奈唑胺PopPK 研究，主要英文檢索詞：“Linezolid”AND（“Population Pharmacokinetics”OR “Pharmacokinetic Model” OR “Non-linear Mixed Effect” OR “PPK” OR“PopPK” OR“NONMEM”）；中文檢索詞：“利奈唑胺”和（“群體藥物代謝動力學”或“群體藥代動力學”或“PopPK”或“非線性混合效應模型” 或“PPK”或“PopPK”或“NONMEM”）。

2 結果

初檢出相關文獻123 篇，根據本文的納入與排除標準最終篩選出12 篇文獻[5-16]，其中中文文獻1 篇，英文文獻11 篇，所納入利奈唑胺PopPK研究的背景與藥動學參數匯總見表1和表2。

表1 利奈唑胺的PopPK 研究基本信息Tab 1 Characteristics of linezolid population pharmacokinetics

2.1 成人患者的相關PopPK 研究

成人患者的相關PopPK 文獻共有4 篇，其中3篇是在日本進行的，1篇在中國進行。Sasaki 等[6]采用50名患者的135份血漿樣本構建PopPK 模型，是個一級吸收的一室模型，肌酐清除率和肝硬化狀態對清除率（CL）、體質量對表觀分布容積（V）有顯著性影響，并通過建立構建藥效學模型定量描述了利奈唑胺暴露量與血小板計數間的關系。Matsumoto 等[8]采用44 名患者構建PopPK 模型，其為一級吸收的一室模型，肌酐清除率對CL有顯著性影響。張雷等[9]收集中國健康志愿者與呼吸道感染患者使用利奈唑胺后的血樣進行了PopPK分析，結果顯示單次給藥時為二室模型，體質量對V有顯著性影響；多次給藥時為一室模型；體質量與年齡對CL和V都有顯著性影響。Tsuji 等[10]采用81 名日本患者進行了PopPK 研究，顯示其為一級吸收和消除的二室模型，體質量、年齡和是否正常的腎功能對CL有顯著影響，體質量對中央室分布容積（V1）、外周室分布容積（V2）、外周室清除率（Q）都有影響。上述結果表明對于一般成人患者的利奈唑胺藥動行為多為一室模型，體質量為其主要影響因素，肌酐清除率對部分研究有影響。

2.2 兒童與老年患者的相關PopPK 研究

由于兒童群體的器官并沒有發育成熟、老年群體的組織器官發生老化以及生理功能出現減退，藥物在這些群體中的代謝與排泄與成人群體不同，所以研究利奈唑胺在這些群體中的PopPK 尤為重要。Abe等[5]對455 名使用利奈唑胺的患者進行了PopPK 分析，最終利奈唑胺的PK 曲線用一級吸收和一級消除的一室模型來描述，體質量和年齡是影響CL的協變量，體質量也影響V。年齡≥80 歲且體質量＜50 kg 的患者組平均AUC0～24為年齡小于60 歲、體質量≥50 kg 患者組AUC0～24的3.5 倍，可能是由于隨著年齡的增長腎功能下降，從而導致血藥濃度升高。Thibault 等[13]使用26 名新生兒的78 個血樣建立PopPK 模型，最終利奈唑胺的PK 曲線符合一級吸收和一級消除的一室模型，日齡與體質量都是對CL有顯著性影響的協變量，體質量對V也有顯著性影響。Li 等[15]納入了112 名12 歲以下的兒童進行利奈唑胺PopPK 研究，結果顯示其為一級吸收和消除的一室模型，體質量與腎小球濾過率都是對CL有顯著性影響的協變量，體質量對V也有顯著性影響。這兩項研究表明對于兒童群體，體質量與腎功能是影響利奈唑胺藥動學的重要因素，臨床進行給藥方案設計時需要進行重點考慮。

表2 利奈唑胺的群體藥動學研究匯總Tab 2 Summary of linezolid population pharmacokinetics

2.3 其他特殊人群的相關PopPK 研究

2.3.1 腎功能不全患者 利奈唑胺約30%在尿液中以原形排出，約70%以非酶代謝產物方式通過尿液和糞便排出，因此，在腎功能不全的患者中其排泄可能會延遲。Tsuji 等[7]通過14 名腎功能不全患者的68 個血樣進行了PopPK 研究，最終利奈唑胺的PK 曲線符合一級吸收和一級消除的一室模型，體質量、腎小球濾過率、血紅蛋白和谷丙轉氨酶是影響CL的協變量，體質量是影響V的協變量。Ide 等[12]研究了膿毒癥患者以及進行腎臟替代治療的利奈唑胺給藥方案，共27 名患者，包括腎功能正常患者組8 人，腎功能不全患者組9 人以及持續性腎臟替代治療組10 人，并分別構建PopPK 模型，其都為二室模型，對于這3 組患者需要達到90%累計相應分數的給藥方案分別為800 mg q12 h、600 mg q24 h、800 mg q24 h。

2.3.2 肝功能不全患者 與未使用利奈唑胺的患者相比，肝功能不全感染患者更容易出現血小板減少等不良反應，可能是肝功能不全影響了利奈唑胺的藥動學。Zhang 等[16]采用45 名肝功能不全患者的163 個血樣濃度構建了PopPK 模型，其結果為一室模型，凝血酶原活性和肌酐清除率是影響CL的協變量，利奈唑胺在肝功能不全患者中的CL顯著低于在健康志愿者和其他患者中，常規劑量有過度暴露而更容易出現出現血小板減少等不良反應的風險。

2.3.3 肥胖患者 由于利奈唑胺為水溶性藥物，肥胖人群的脂肪含量高于正常人群，其在肥胖人群中的藥動學行為可能與正常人不同。Xie 等[11]對15 例確診或疑似耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的肥胖性肺炎患者靜脈注射利奈唑胺600 mg q12 h 后的PopPK 進行了研究，這些數據符合線性消除的二室模型，體質量和年齡對CL有顯著性影響，體質量對V1、V2、Q也有影響。

2.3.4 不同類型休克患者 利奈唑胺也常被用于治療嚴重感染，然而嚴重感染的患者經常發生休克，尚不清楚休克是否會影響利奈唑胺的藥動學。Wang 等[14]通過37 名不同類型休克患者和非休克患者使用利奈唑胺后的血藥濃度數據建立PopPK模型，其符合一室模型，血小板計數是CL的影響協變量，最終結果表明利奈唑胺在不同類型休克患者和無休克患者中的藥動學沒有差異。

3 討論

利奈唑胺是一種時間依賴性、抗生素后效應長的藥物，其藥效學評價指標通常為AUC0～24/MIC≥80 或者%T＞MIC≥85[16-17]，而藥物濃度監測試驗結果表明，利奈唑胺谷濃度在個體間差異可達20 倍[1-2]，提示需要通過血藥濃度監測結果不斷調整給藥方案來達到目標。

本文共納入了12 篇利奈唑胺的PopPK 研究，其中9 篇文獻為一級消除的一室模型，只有3 篇為二室模型。在協變量的研究中，7 個研究[5，7，9-11，13，15]顯示體質量顯著影響利奈唑胺的代謝，5 個研究[5，9-11，13]顯示年齡顯著影響利奈唑胺的代謝，此外還有研究表明肌酐清除率[6，8，16]、腎小球濾過率[7，15]是影響利奈唑胺代謝的協變量，另外還有8個研究[5-7，9-11，13，15]顯示體質量也是其V的顯著性影響因素，這些研究提示再進行利奈唑胺PopPK 研究或者臨床給藥方案優化時應該優先考慮患者的體質量、年齡和腎臟功能等影響因素。

當然本次納入的12 篇文獻中，僅有2 篇文獻[5，15]納入患者達數百人，其他文獻僅數十人，樣本量不夠大且并沒有進行外部驗證，其所建立的模型可能會不夠精確，還需要進一步的大樣本群體研究。

4 總結

綜上所述，利奈唑胺代謝在個體間差異較大，其主要影響因素為體質量、年齡、肌酐清除率和腎小球濾過率。PopPK 研究通過數學模型定量描述各種協變量與藥動學參數的關系，量化影響藥動學差異的因素，可為利奈唑胺的臨床個體化給藥方案提供參考。