ESVD聯合EIS治療食管-胃連通型靜脈曲張的安全性及可行性分析*

李強，薛鴻鵬，徐曉紅，孫媛媛，范文

（哈爾濱工業大學附屬黑龍江省醫院消化病院 消化內科，黑龍江 哈爾濱150001）

我國是慢性肝炎大國，因有有大量過度飲酒人群，長期作用會導致患者出現肝硬化，其合并門脈高壓引起食管胃底靜脈曲張破裂出血，是肝硬化失代償期常見死亡原因之一[1-2]。對于食管胃底靜脈曲張的治療方法，目前主要有內鏡治療、外科手術和介入治療等。隨著內鏡技術及放射介入治療的迅速發展，外科手術已不再作為門脈高壓合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選治療方法。介入治療主要有經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS），該技術對醫生要求高，僅在國內少數大型醫院開展。內鏡治療在國內開展三十余年，取得了肯定的療效[3]，常被推薦為一線治療方案[4-5]。食管-胃連通型靜脈曲張是一種特殊類型的食管胃底靜脈曲張，約占靜脈曲張的52.6%～67.0%[6-8]。內鏡下治療主要包括內鏡下食管靜脈曲張硬化劑注射治療術（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）、食管靜脈曲張套扎術（Endoscopic esophageal varix ligation，EVL）、內鏡下胃底靜脈組織膠注射治療和近幾年提出的內鏡下賁門胃底靜脈曲張精準斷流術 （endoscopic selective varices devascularization，ESVD）等。但這些方法的治療效果有時仍不盡滿意，在具體方法的選擇上還存在一些爭議，尤其是ESVD的治療，尚缺少更多的臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年12月－2019年12月本院肝硬化合并食管-胃連通型靜脈曲張的患者260 例，靜脈曲張程度均為重度。根據不同治療方法分為EVL組、EIS組和聯合治療組。其中，男182 例，女78 例，年齡23～81 歲，平均54 歲。肝硬化病因包括：乙型肝炎132例、丙型肝炎40例、酒精28例、自身免疫16例、肝炎合并其他因素17 例和不明原因27 例。肝臟儲備功能按Child-Pugh 分級分為A 級、B 級和C 級，分別為21、145 和94 例。肝硬化病程1～12年，平均（5.80±0.76）年。GOV1 型215 例、GOV2 型45 例，食管靜脈曲張分級均為重度。3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

納入標準：①彩超或CT 檢查診斷為肝硬化；②胃鏡檢查發現食管-胃連通型靜脈曲張；③既往或近期有靜脈曲張破裂出血史。排除標準：①孤立胃底靜脈曲張（合并胃腎分流或脾腎分流等）或其他部位異位靜脈曲張（十二指腸或直腸靜脈曲張等）出血；②消化性潰瘍、胃癌等其他原因引起的上消化道出血；③既往接受過內鏡下靜脈曲張治療或介入、手術等治療者；④全身情況差，合并心肺功能衰竭、有內鏡檢查禁忌的。本研究符合醫學倫理學標準，獲得醫院醫學倫理委員會批準，所有治療和檢測均得到患者及家屬的知情同意。

1.2 儀器與耗材

胃鏡選用日本Olympus公司GIF-XQ260型電子胃鏡；注射針選用美國COOK公司23G可調一次性注射針；套扎器為美國COOK公司套扎器（6連發）；硬化劑使用陜西天宇有限公司生產的聚桂醇注射液（10 mL/支）；組織膠使用德國貝朗公司生產的N-丁基α-氰基丙烯酸酯（0.5 mL/支）或北京康派特公司生產的康派特組織膠（0.5 mL/支）。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

1.3 術前準備和術后處理

術前常規給予降門脈壓力、止血補液及對癥支持治療等，貧血較重的患者予以輸紅細胞懸液糾正貧血，出血嚴重者必要時留三腔兩囊管臨時壓迫止血。通過血清生化檢查、影像學檢查和Child-Pugh分級等評估肝臟儲備功能，必要時通過計算機體層血管成像（computed tomography angiography，CTA）評估門脈血管和側枝循環血管的走行和分布。術前建立靜脈通道，監測血壓、心率、脈搏血氧飽和度，并備血。術后囑患者臥床休息，對患者的生命體征進行監測，常規抑酸補液對癥治療，注意有無術后出血、發熱、疼痛及吞咽困難等。EVL 組術前嚴格禁食24 h，EIS 組和聯合治療組術前禁食水12～24 h，聯合治療組術后常規預防性應用抗生素3 d。

1.4 方法

1.4.1 EVL 組 在賁門上方，從食管胃結合部開始，螺旋向口側食管移動進行密集套扎，每次6～12環。

1.4.2 EIS 組 透明帽輔助下行賁門及食管中下段曲張靜脈內硬化劑注射治療，每次3～6 個點，每個點聚桂醇注射量4.0～10.0 mL，1 次總量不超過40.0 mL。

1.4.3 聯合治療組 先行胃底靜脈曲張小劑量、多點ESVD治療，再行EIS治療。ESVD強調治療的精準性，仔細尋找食管靜脈曲張在胃內的來源血管，用注射針穿刺目標血管，有明顯落空感并見明確回血后（圖1A），再行組織膠注射治療。內鏡下注射采用新型“三明治夾心法”，依次注射聚桂醇（2.0～8.0 mL）、 組 織 膠（0.5～1.5 mL） + 空 氣（2.0～3.0 mL）和0.9%氯化鈉（2.0～3.0 mL）。注射前，在硬化劑中加少量美蘭，以觀察注射后硬化劑在血管中的走行，并用硬化劑預充滿注射針外鞘管（約2.0 mL），注射器中預留2.5 mL 空氣，將注射器垂直注射，勻速推入。注射完畢后，針尖回撤，外鞘管輕壓注射點2～4 s后拔針，防止組織膠外溢、阻塞內鏡通道或影響視野。反復多次在胃底賁門周圍行食管曲張靜脈來源血管穿刺探查及注射治療，需特別注意觀察內鏡下血管不明顯部位。胃底組織膠治療后再行EIS治療，方法同前（圖1B）。

圖1 ESVD聯合EIS治療Fig.1 ESVD combined with EIS therapy

1.5 術后復查

3 組患者均于術后2 周復查胃鏡，必要時可再次治療。術后3 個月～2年根據靜脈曲張程度決定復查時間，必要時再次內鏡治療。

1.6 觀察指標

1.6.1 靜脈曲張改善率 術后3 個月，參照2009版《消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案》[9]及過去相關研究的經驗[10]，設定療效的評估方法：①顯效：食管曲張靜脈形態變為中度以下同時紅色征消失，且胃底曲張靜脈團塊變為條索狀并縮小超過50%者；②有效：食管曲張靜脈形態變為中度以下但紅色征未消失或僅有紅色征消失，且胃底曲張靜脈團塊縮小25%～50%者；③無效：除顯效和有效外均視為無效；改善率= （顯效例數+有效例數）/總操作例數。

1.6.2 術后再出血 ①早期再出血：內鏡治療2周內發生新鮮嘔血、黑便或血紅蛋白降低30 g/L 以上；②遲發性再出血：內鏡治療后3 個月內發生出血；③總再出血：初次治療后2年內總再出血。

1.6.3 首次治療后并發癥發生情況 記錄術后發熱（37.5～38.5℃）、異位栓塞、食管狹窄（主要表現為吞咽困難或進食哽咽感）及術后疼痛（主要表現為胸骨后及上腹部不適及疼痛）等并發癥。

1.6.4 內鏡治療費用和內鏡操作次數 統計首次內鏡治療及2年內胃鏡治療的總費用，包括麻醉、耗材（注射針、套扎器、硬化劑及組織膠）和治療操作費。

1.7 統計學方法

選用SPSS 22.0 統計軟件處理數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，行方差分析；計數資料以例（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者靜脈曲張改善率比較

3 組患者靜脈曲張總改善率為93.5%（243/260），聯合治療組、EIS 組及EVL 組改善率分別為96.7%、89.3%和91.7%；聯合治療組靜脈曲張改善率高于其他兩組，聯合治療組與其他兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2和圖2。

表2 3組患者靜脈曲張改善率比較Table 2 Comparison of varicose vein improvement rate among the three groups

圖2 聯合治療組術后3個月靜脈曲張改善情況Fig.2 Improvement of varicose vein in combined treatment group 3 months after surgery

2.2 3組患者術后再出血率比較

3 組患者早期出血率為5.0%（13/260）：聯合治療組為4.2%，EIS 組為5.4%，EVL組為6.0%，3組比較，差異無統計學意義（χ2=2.31，P=0.315）。聯合治療組遲發性再出血率（3 個月內）為8.3%，低于EIS 組的14.3%與EVL 組的15.5%，聯合治療組與其他兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合治療組總再出血率（2年內）為16.7%，低于EIS 組的26.8%與EVL 組的26.2%，聯合治療組與其他兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 3組患者術后并發癥發生率比較

3組患者均未發生嚴重并發癥，無異位栓塞；聯合治療組術后發熱發生率為12.5%（15/120），明顯高于EIS組的5.4%（3/56）與EVL組的2.4%（2/84），聯合治療組與其他兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），均給予抗生素及對癥處理，1～7 d后好轉；EVL組術后疼痛率為17.8%（15/84），明顯高于聯合治療組的8.3%（10/120）與EIS組的7.1%（4/56），EVL組與其他兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），經抑酸保護黏膜止痛對癥治療，1～3 d后逐漸好轉；聯合治療組術后食管狹窄發生率0.0%，明顯低于EIS組的3.6%（2/56）與EVL組的6.0%（5/84），聯合治療組與其他兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），嚴重者經內鏡下擴張治療后好轉。見表4。

表3 3組患者術后再出血率比較 例（%）Table 3 Comprison of rebleeding rates after surgery among the three groups n（%）

表4 3組術后并發癥發生率比較 例（%）Table 4 Comparison of complication rate after surgery among the three groups n（%）

2.4 3組患者內鏡治療費用和次數比較

聯合治療組初次內鏡治療費用平均為2.83 萬元，高于EVL 組的1.10 萬元及EIS 組的0.65萬元（P＜0.05）。聯合治療組2年內治療次數平均為4.5次，少于EVL 組的6.2 次和EIS 組的5.6 次（P＜0.05）。聯合治療組2年總治療費用平均為7.12 萬元，高于EVL組（4.80萬）和EIS組（3.23萬）（P＜0.05）。

3 討論

內鏡下食管胃靜脈曲張有多種分型方法，我國指南推薦LDRf分型[4]，國內外也常采用印度學者提出的Sarin分型法[11]。按Sarin分型，食管-胃連通型靜脈曲張包括GOV1型（指食管曲張靜脈延續至胃底小彎側2～5 cm，形態多呈直線）和GOV2 型（指食管曲張靜脈延續至胃底大彎側，曲張靜脈多呈結節狀），相當于LDRf分型中的Le，g型，或李坪[12]提出的靜脈回流上行類。我國最新《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[4]指出，內鏡下食管-胃連通型靜脈曲張推薦治療包括EIS、內鏡下組織膠注射和聯合序貫治療等。而國外的指南則推薦EVL[5，13]。我國既往以單純食管靜脈曲張治療為主（EVL 或EIS），主要是為了避免組織膠注射治療后引起栓塞等嚴重并發癥。

食管-胃聯通型靜脈曲張即胃靜脈與食管靜脈完全相通，是食管靜脈的延伸。結合門靜脈血管CT 成像，食管-聯通型靜脈曲張都存在胃內來源血管[14]（血流都是從胃到食管）。近幾年，國內常用先行胃底靜脈曲張組織膠治療、再行EVL或EIS的序貫治療方法[15-19]，均取得了較好的臨床療效。李坪[12]在此基礎上又提出了ESVD，強調先在胃底尋找食管靜脈曲張的來源血管，并行精準組織膠注射斷流治療，再進行EVL 或EIS，可獲得較好的治療效果。與常規組織膠注射治療相比，ESVD重點強調精準及斷流，包括隱蔽在胃底不明顯的血管（需反復注射針探查及尋找）及注射到血管內（注射針鞘可見到回血）。理論上可取得更好的療效，但會增加組織膠用量，是否會增加術后并發癥，臨床研究還較少，且缺少長期療效的觀察。有研究[20-21]表明，ESVD 治療食管胃底靜脈曲張可取得較好的治療效果。曹傳坤等[21]初步探討了ESVD 在食管胃底靜脈曲張治療中的療效及安全性，結果表明，在ESVD 的基礎上聯合EIS 可能會取得更好的療效。

本研究顯示，3 組患者靜脈曲張總改善率為93.5%（243/260），表明3 種內鏡治療方法都是有效的。聯合治療組靜脈曲張改善率為96.7%，高于EIS組的89.3%和EVL組的91.7%，表明ESVD聯合EIS治療效果更好。

食管胃底靜脈曲張內鏡治療的主要目的是降低再出血率，再出血率也是主要觀察指標。本研究顯示，聯合治療組術后早期再出血率（2 周內）為4.2%，EIS組為5.4%，EVL組為6.0%，聯合治療組略低，但3組間比較，差異無統計學意義。EVL組早期再出血量較其他兩組大，2 例患者術后7～10 d 內發生大出血（1 000 mL 以上），均為套扎后脫圈大出血，經積極搶救后好轉。以前，本院食管胃底曲張治療也以單純套扎為主，出現過幾例術后脫圈大出血死亡的病例，表明套扎治療脫圈出血量大、風險高，需引起注意，對食管靜脈直徑過粗或過細的患者可能不適合[22]。3 組患者遲發性出血率（3 個月內）及總再出血率（2年內）比較，聯合治療組均較其他兩組低，表明ESVD 聯合EIS 治療的遠期治療效果較好，可降低再出血率。

因ESVD治療組織膠用量大，很多醫師擔心會增加異位栓塞的可能。本研究中，3組均未發生異位栓塞，表明組織膠注射治療是安全的，因為血流都是從胃上行到食管，由于賁門口血管相對較細，能阻止組織膠流向遠處血管，可避免引起異位栓塞。既往研究[23-24]表明，胃底靜脈曲張組織膠注射治療易發生異位栓塞，一般是指合并脾腎分流或胃腎分流的孤立性胃底靜脈曲張。本研究中，聯合治療組術后發熱明顯高于其他兩組，考慮與注射后菌血癥有關，均經常規抗生素治療3～5 d好轉；EVL組的術后疼痛感明顯強于其他兩組；聯合治療組術后食管狹窄率低于EIS組和EVL組。ESVD的治療重點在胃底，相對減少了食管硬化劑的用量，但聯合治療組術后排膠潰瘍明顯增多，且為術后遲發性出血的常見原因，有2例患者術后潰瘍持續1年未愈合，考慮與注射組織膠位置不準確、未完全注射到血管內有關。實際操作ESVD 時，難度較大，但隨著內鏡治療準確性的提高及判別胃底隱秘來源血管經驗的積累，治療效果會逐漸提升。筆者初步比較了近一年與之前一年我院ESVD的治療效果，胃底靜脈曲張注射點及組織膠用量明顯減少，而術后再出血率則較前明顯下降，說明治療效果與醫師實際操作水平關系較大，隨著內鏡醫師熟練程度及經驗的增加，治療效果可能會更好，治療費用亦能隨之減少。

本研究顯示，聯合治療組因組織膠用量較大，初次治療費用明顯高于其他兩組，但由于治療效果較好，后期復查時治療次數相對降低，治療總費用相對下降。治療費用中，大部分為組織膠費用，如廠家能降低組織膠費用，治療費用則會明顯減少。

本研究的特點：①胃底組織膠注射采用近年新提出的ESVD 方法，ESVD 也是聯合治療取得較好效果的關鍵，核心是選擇胃底來源血管精準斷流，包括隱蔽在胃底不明顯的血管，通過反復注射針探查，有明顯落空感并見明確回血后（盡量選擇有透明外鞘的注射針，可見到回血）再注射治療較為理想；②胃底注射選擇聚桂醇聯合組織膠，主要是因為聚桂醇可使血管內皮組織形成炎性反應，使血管內皮損壞形成血栓，從而阻塞血管產生止血效果，提高療效；③組織膠注射連同注射器中2.5 mL空氣同時推入血管內，可使注射針內的組織膠一次性完全注射入靜脈內，防止助手交換注射器時組織膠外溢在接頭處，減少助手操作失誤；本研究未發現注射空氣后患者出現相關并發癥，但將空氣注入血管內的方式在臨床上仍存在較多爭議，需進一步觀察；④在硬化劑中加入美蘭，可以很好地觀察組織膠在血管內的走行，注射效果滿意時，能看到注射后的美蘭隨硬化劑及組織膠到達賁門甚至食管下段（可見血管變藍及少量細小膠塊），明確組織膠堵塞血管的效果，再次行食管靜脈曲張硬化治療時，食管靜脈曲張壓力明顯變小，可提高療效，注射后針眼出血或噴血現象明顯減少。

綜上所述，對于食管-胃連通型靜脈曲張，EVL、EIS 和ESVD 均是安全、有效的，在臨床上應根據內鏡下靜脈曲張程度、患者的具體情況和內鏡操作醫生對上述方法掌握程度來綜合選擇，以達到最佳的治療效果。相對單純的EVL及EIS，ESVD聯合EIS可取得更好的療效，且未明顯增加術中及術后并發癥，但由于組織膠用量大，早期治療費用偏高，術后主要問題是發熱患者增多，建議常規術后應用抗炎藥及PPI。