臨床表型對冠狀動脈病變低危患者介入治療遠期預后的影響

陳艷，宋瑩，趙雪燕，高立建，陳玨，張茵，高展，宋雷，楊躍進，高潤霖，喬樹賓，徐波，袁晉青

與穩定性冠心病（SCAD）相比，急性冠狀動脈綜合征（ACS）大多伴有心肌損傷壞死，預后更差。隨著經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的廣泛應用和藥物治療的發展，不同臨床表型（ACS 和SCAD）似乎不再成為影響遠期預后的獨立危險因素[1-2]。早期研究表明PCI 后女性冠心病患者遠期死亡率高于男性[3-4]。介入治療和藥物治療的發展似乎也逐漸彌合了心血管不良事件風險的性別差異[5-6]，甚至男性冠心病死亡率已超過女性[7]。然而，仍有研究指出，對于特殊人群，例如年輕的ACS 患者，女性患者死亡風險仍然明顯高于同年齡男性[8]。

在不同性別、冠狀動脈病變程度低（SYNTAX評分≤22 分）的患者中，不同臨床表型（ACS 和SCAD）對PCI 后遠期預后的影響可能存在差異，本研究通過分析單中心、大樣本患者2 年長期隨訪的結果對這一問題進行了探討。

1 資料與方法

研究對象：自2013 年1 至12 月前瞻性連續納入因冠心病于中國醫學科學院阜外醫院行PCI 的患者共10 724 例。排除年齡小于18 歲患者1 例、SYNTAX 評分＞22 分患者1 206 例、缺失隨訪資料的患者59 例。最終9 458 例患者納入分析。其中包括女性患者2 169 例（其中ACS 853 例，SCAD 1 316例）,男性患者7 289 例（其中ACS 4 404 例，SCAD 2 885 例）。ACS 包括急性ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死和不穩定性心絞痛，診斷標準依據第三版心肌梗死全球定義[9]。SCAD 包括穩定性勞力型心絞痛和無癥狀心肌缺血。本研究獲得阜外醫院倫理委員會批準（批文編號：2013-449）。所有患者均簽署知情同意書。

PCI 及用藥：患者根據指南推薦方法進行冠狀動脈造影和PCI[10]。急診PCI 的患者，術前盡早給予阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg 負荷量。無禁忌證且術前無長期口服抗血小板藥物的擇期PCI患者，術前至少24 h 口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg（或替格瑞洛180 mg）負荷量。術后服用阿司匹林100 mg/d 聯合氯吡格雷75 mg/d 至少1 年，依據已有指南予以二級預防藥物[11]。

臨床資料的收集：收集患者一般臨床資料、實驗室檢查結果及PCI 資料。造影結果用定量冠狀動脈測量進行評價。冠狀動脈病變的嚴重程度通過SYNTAX 評分評估[12]。殘余SYNTAX 評分則根據PCI 后的造影結果計算。所需的冠狀動脈造影參數分別由兩位心臟科醫生評估，若結論不一致，則由第三位心臟科醫生評估，最終協商得出結論。

臨床事件定義和隨訪：患者在術后1 個月、6個月、1 年和2 年接受門診或電話隨訪。研究主要終點為全因死亡，次要終點為心原性死亡、再發心肌梗死和主要不良心腦血管事件（MACCE）。MACCE 包括全因死亡、再發心肌梗死、血運重建、腦卒中和支架內血栓形成。血運重建為缺血癥狀或事件驅動的對任何一個病變進行的血運重建治療，包括PCI 和冠狀動脈旁路移植術（CABG）。支架內血栓定義為學術研究聯盟正式發表的肯定的或可能的支架內血栓[13]。

統計學分析方法：所有統計均用SPSS 22.0 軟件完成。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；非正態分布的計量資料以中位數（P25，P75）表示，采用Mann-Whiteney U 檢驗進行組間比較。計數資料以頻數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s exact檢驗（理論頻數T＜1 或n＜40 時采用）。用Kaplan-Meier 法進行生存分析，并采用log-rank 檢驗進行組間比較。采用多因素Cox 回歸分析患者隨訪期間發生全因死亡、心原性死亡、心肌梗死和MACCE 的獨立危險因素，校正單因素Cox 回歸分析P＜ 0.05 的危險因素。構建多因素Cox 回歸模型2（校正冠心病危險因素）和模型3（校正PCI 和藥物治療參數）進行了敏感度分析。P＜ 0.05（雙側檢驗）認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同性別、不同臨床表型患者的基線資料比較（表1）

在女性患者中，與SCAD 患者相比，ACS 患者年齡更大、肌酐清除率和左心室射血分數（LVEF）更低，既往心肌梗死史和PCI 史比例更低（P均＜0.05），其他冠心病危險因素和合并癥比例相當。在男性中，與SCAD 患者相比，ACS 患者年齡更小，LVEF 更低，現在吸煙比例較高，其他冠心病危險因素和合并癥更少（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、外周動脈疾病、既往心肌梗死史和PCI 史），差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

表1 不同性別、不同臨床表型患者基線臨床資料的比較[例（%）]

2.2 不同性別、不同臨床表型冠狀動脈造影、PCI 及藥物治療特征（表2）

在女性中，與SCAD 患者相比，ACS 患者使用主動脈內球囊反搏的比例更高（P＜0.05）；女性ACS 和SCAD 患者無論術前SYNTAX 評分、殘余SYNTAX 評分還是出院用藥比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。在男性中，與SCAD 患者相比，ACS 患者使用主動脈內球囊反搏的比例較高（P＞0.05），殘余SYNTAX 評分為0 的比例更高，使用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑比例更高，而使用β 受體阻滯劑比例偏低，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

2.3 不同性別、不同臨床表型臨床預后分析

女性患者：PCI 后隨訪2 年，共28 例（1.2%）死亡，231 例（10.7%）發生MACCE。（1）Kaplan-Meier生存分析顯示，女性ACS 患者2 年全因死亡率（1.7%vs.0.6%，未調整的log-rankP=0.004）和心原性死亡率（1.0% vs.0.2%，未調整的log-rankP=0.011）高于SCAD 患者，差異均有統計學意義；女性ACS 患者MACCE 發生率較SCAD 組有增高趨勢（11.6% vs.9.1%，未調整log-rankP=0.067），但未達到統計學意義。女性ACS 患者和SCAD 患者再發心肌梗死的發生率差異無統計學意義。（2）多因素Cox 回歸分析在校正了單因素分析P＜0.05 的危險因素后（即模型1），顯示：女性ACS 患者2 年全因死亡風險是女性SCAD患者的3.27 倍（P=0.041），交互作用檢驗（使用了調整后的HR）結果也具有統計學顯著性（P交互作用=0.033，表3）。女性ACS 患者心原性死亡風險是女性SCAD 患者的16.63 倍（P=0.022）。ACS 不是女性患者2年再發心肌梗死和2年MACCE的獨立危險因素。為排除冠心病常見危險因素、PCI 和藥物相關因素對結果的影響，進行敏感度分析，通過多因素模型2、模型3，得到的結果一致（表3）。多因素Cox 回歸分析還表明，在SYNTAX 評分≤22 分、行PCI 的女性患者中，除ACS 外，年齡是2 年全因死亡（HR=1.14，95%CI：1.07～1.21，P＜0.001）和心原性死亡（HR=1.17，95%CI：1.06～1.29，P=0.002）的獨立危險因素；LVEF是2 年 全 因 死 亡（HR=0.95，95%CI：0.90～0.99，P=0.028）和心原性死亡（HR=0.87，95%CI：0.81～0.94，P＜0.0001）的獨立保護因素；置入支架是2 年全因死亡（HR=0.20，95%CI：0.05～0.76，P=0.018）和心原性死亡（HR=0.10，95%CI：0.02～0.38，P=0.001）的獨立保護因素。年齡和既往心肌梗死史是2 年再發心肌梗死的獨立危險因素。殘余SYNTAX 評分＞0（即不完全血運重建）是2 年MACCE 的獨立危險因素，而置入支架是其獨立保護因素。

表2 不同性別、不同臨床表型患者的冠狀動脈造影、PCI 和藥物治療特征的比較[例（%）]

男性患者：PCI 后隨訪2 年，共82 例（1.1%）死亡，842 例（11.6%）發生MACCE，Kaplan-Meier生存分析顯示男性ACS 患者和SCAD 患者2 年全因死亡、心原性死亡、再發心肌梗死和MACCE 差異均無統計學意義。多因素Cox 回歸分析也未發現男性ACS 與2 年全因死亡、心原性死亡、再發心肌梗死和MACCE 的獨立相關性（表3）。在行PCI的男性患者中，年齡是2 年全因死亡（HR=1.05，95%CI：1.02～1.08，P=0.002）和心原性死亡（HR=1.04，95%CI：1.00～1.08，P=0.042）的 獨 立危險因素；LVEF 是 2 年全因死亡（HR=0.95，95%CI：0.92～0.98，P＜0.001）和心原 性 死亡（HR=0.95，95%CI：0.91～0.98，P=0.002）的獨立保護因素；使用氯吡格雷是 2 年全因死亡（HR=0.27，95%CI：0.10～0.75，P=0.012）和 心 原性 死 亡（HR=0.19，95%CI：0.06～0.62，P=0.006）的獨立保護因素。肌酸激酶同工酶水平、左主干病變、使用主動脈內球囊反搏、置入支架個數、殘余SYNTAX 評分＞0是2 年再發心肌梗死的獨立危險因素。多支病變、使用主動脈內球囊反搏、殘余SYNTAX 評分＞0是2 年MACCE 的獨立危險因素，置入支架是其獨立保護因素。

表3 不同性別、不同臨床表型患者術后2 年臨床事件的隨訪資料分析[例（%）]

因女性ACS 患者中急性心肌梗死比例高于男性患者（81.5% vs.68.0%）,故進一步分析了急性心肌梗死、不穩定性心絞痛和SCAD 對2 年全因死亡的影響。多因素Cox 回歸分析表明，女性急性心肌梗死患者2 年全因死亡發生率是SCAD 患者的5 倍（HR=5.00，95%CI:1.40～17.81，P=0.013）,不 穩 定性心絞痛患者與SCAD 患者2 年全因死亡風險相當（HR=2.20，95%CI:0.65～7.38,P=0.204）。

而不同臨床表型的男性患者2 年全因死亡風險相當（急性心肌梗死 vs.SCAD，HR=0.77，95%CI:0.36～1.62，P=0.492；不 穩 定 性 心 絞 痛 vs.SCAD，HR=1.03，95%CI：0.62～1.70，P=0.916）。

3 討論

通過對單中心、大樣本行PCI 患者的前瞻性觀察分析，本研究發現：（1）對于冠狀動脈病變嚴重程度低（SYNTAX 評分≤22 分）的患者，ACS 僅在女性患者中是2 年全因死亡獨立危險因素，且交互作用檢驗有統計學意義；（2）女性患者中，ACS 患者2年心原性死亡風險是SCAD 患者的16.63 倍,而不同臨床表型的男性患者2 年心原性死亡風險相當，交互作用檢驗有統計學顯著性趨勢。

早期研究發現，PCI 后女性冠心病患者遠期死亡率高于男性[3-4]。既往接受PCI 的女性患者和男性相比，有更多的危險因素或合并癥，如年齡大、更多合并高血壓、高脂血癥、冠狀動脈病變更復雜等[14]。有研究指出[15-16]，女性患者體表面積小、冠狀動脈直徑小，與PCI 相關的血管并發癥更多，影響患者預后。隨著介入技術和冠心病藥物治療的進步和規范，近年來多項研究顯示，PCI 后遠期預后不再有明顯的性別差異[6,16-18]。本研究中，女性患者的基線特點與既往研究類似，即年齡高于男性患者，合并癥比例更多。不同性別SCAD 患者的2 年心血管事件風險發生率相當。盡管女性 ACS 患者全因死亡發生率高于男性，但未達到統計學顯著性（1.7% vs.1.1%，log-rankP=0.067）。多因素分析提示，性別不是冠心病患者遠期預后的獨立危險因素，這與近年來的一些研究結果相一致。

一直以來，人們普遍認為ACS 患者比SCAD 患者預后差。而近來的研究則表明ACS 不再是冠心病患者遠期預后的獨立危險因素，相反，年齡、腎功能不全等因素則是影響患者預后的關鍵[2]。本項研究通過對冠狀動脈病變程度較低的患者的長期隨訪分析，結果發現，即使是在現有的介入和藥物治療背景下，臨床表型（ACS vs.SCAD）依然對行PCI 的冠心病患者預后有獨立影響，并且該影響具有性別差異。

在冠狀動脈病變嚴重程度較低的女性中，與SCAD 患者相比，女性ACS 患者，尤其是急性心肌梗死患者預后更差，2 年全因死亡和心原性死亡風險更高。但不同臨床表型與女性患者2 年再發心肌梗死和MACCE 發生風險無獨立相關性。在男性患者中，臨床表型不影響患者預后。為排除冠心病常見危險因素、PCI 和藥物治療等因素對結果的影響，在多因素Cox 回歸分析的基礎上，采用多個模型進行敏感度分析，得到的結論一致。臨床表型對預后的影響呈現性別差異，其潛在的原因可能是多樣的。首先，部分女性ACS 患者癥狀不典型，可能導致診斷和治療的延遲，從而影響預后。其次，Koh等發現[19]，女性ACS 患者在PCI 后會出現更大程度的疼痛和不適感，以及更大比例的焦慮和抑郁狀態。這會阻礙患者術后恢復鍛煉以及參與后續的心臟康復。第三，研究表明女性ACS 患者身體機能、認知水平和社交等方面的脆弱性均顯著增加，這種脆弱性難以量化，卻是ACS 死亡率升高的獨立危險因素[20]。由于一些社會經濟方面的原因，部分女性患者社會孤立、醫療資源的使用率低、家庭支持較弱，可能會使女性ACS 患者原本的脆弱狀態進一步加劇，死亡率進一步升高。而上述因素在男性冠心病患者中的體現并不明顯。

本研究還分析了與預后獨立相關的因素，這些因素對預后的影響同樣存在性別差異。對冠狀動脈病變嚴重程度較低且行PCI 的人群，無論是男性還是女性，年齡和LVEF 均與2 年預后獨立相關。但上述因素對女性預后的影響均大于男性。以心原性死亡為例，每增加1 歲，女性患者2 年心原性死亡風險增加17%，而男性患者風險僅增加4%。LVEF每增加1%，女性患者2 年心原性死亡風險可減少13%，男性患者風險則減少5%。此外，置入支架（比起單純球囊擴張）僅僅是女性患者全因死亡和心原性死亡的獨立保護因素。而與PCI 因素相比，藥物治療（使用氯吡格雷）對男性死亡風險的影響更突出。2 年再發心肌梗死和MACCE 的獨立危險因素和保護因素同樣也存在性別差異。這些性別差異的原因有待進一步探索。

從臨床實踐的角度來看，理解并意識到不同臨床表型的預后存在性別差異是非常重要的。現行指南針對ACS 和SCAD 患者的治療推薦存在區別，但是并未針對不同性別作出差異性推薦。本研究發現臨床表型對遠期預后的影響存在性別差異，接受PCI 的女性ACS 患者預后更差，PCI 后影響患者預后的因素也存在性別差異。把這種性別差異納入患者整體風險評估，對女性ACS 患者PCI 后進行包括藥物治療、心臟康復、心理支持、社會家庭支持等多學科強化管理可能改善患者預后。

本研究存在一定局限性。首先，單中心、觀察性研究，有其固有局限性。其次，本研究缺乏患者社會經濟學方面的評估。第三，研究人群總體事件率相對較低，可能導致統計效能不足。

結論：（1）ACS 是SYNTAX 評分≤22 分的女性患者PCI 后2 年全因死亡和心原性死亡的獨立危險因素，與男性PCI 后2 年預后無關；（2）影響SYNTAX 評分≤22 分、行PCI 人群預后的因素存在性別差異。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突