保持警惕，遏制結核， 關注這種伴隨人類至今的“殺手”

車翀

專家介紹

葉 慧? 四川大學華西醫院感染性疾病中心副主任醫師、醫學博士、醫療組長。中國藥理學會臨床藥理專業委員會委員、四川省醫學會結核病分會委員。從事感染性疾病（包括細菌感染性疾病、肺外結核、病毒性肝炎、艾滋病等）的診治十余年，擁有豐富的臨床經驗。主要研究方向為細菌的致病及耐藥機制、肺外結核的精準診斷及精準治療。

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人類是幸運而又可悲的。幸運的人類擁有地球上唯一的高級智能，正是如此，人類可以意識到生命的渺小，即使發明高精尖的機械、分子架構極為巧妙的化學藥品，我們也從未真正戰勝體積僅有人類數億、數十億分之一的細菌。

人類并不是大自然的主宰，也從來都不是這片土地上最早的生靈。數十億年前的原始海洋中，多細胞生物在艱難生存進化時，細菌的祖先已然誕生。5億年前的寒武紀，怪誕蟲、奇蝦、高足杯蟲這些奇異的生物是海洋中的主角，細菌在殘酷地競爭、繁衍;當恐龍這些冷血、溫血生物遍布白堊紀的大地，我們的祖先早期哺乳動物只能和嚙齒類爭奪有限的生存空間時，海量品種的細菌已經可以感染無數的物種。而隨著古猿在非洲第一次從樹上來到地面，用最粗淺的工具去雜碎干果殼，文明之火燃起了，但仍然燒不掉細菌造成的疾病與死亡。當智人遷徙到世界各地，成為人屬下的唯一現存物種，帶至世界各地的不僅僅有同化、殺戮，還有這群歷史可能遠比人類悠久，甚至在20多億年前的生命誕生早期已經形成一類小生命──細菌。

古老的人類傳染病多種多樣，結核病即使不是最古老的人類傳染病，那也是最古老的之一。有針對化石樣本、人類基因相關的分子遺傳學研究論文推測，結核菌的祖先在300萬年前的東非可能就具備了感染人類祖先的能力，這一時期所有人類的先祖南方古猿正在向早期猿人過渡。針對美洲原住民的人類學、考古學、基因學研究發現，美洲印第安人從未缺少過結核病，這些結核病來源于遠古人類走出非洲、穿越冰封的白令海峽的“死亡遷徙”，而殖民者在1492年登陸美洲并不是結核菌首次踏足亞美利加，只是其后傳播的歐洲型結核桿菌對印第安人造成了恐怖的殺傷。

目前最早的人類感染結核的直接考古證據來自德國的古人類化石和古埃及木乃伊，分別推測是距今7000多年和4400多年。對結核病最早的文字記載見于偉大的傳統中醫現存最早的典籍──《黃帝內經》中，其中“五虛五勞”的描述符合肺結核患病的明顯特征。同樣的癥狀在東漢張仲景的《金匱要略》和華佗的《中藏經》中也有記載。隨后，西方現代醫學之父、古希臘的希波克拉底，也為肺結核起了個名字叫“phthisis”，一直廣泛使用到19世紀。英語中更經常使用的是俗名“consumption”，直譯是“消耗”，是對結核病的慢性消耗過程導致患者消瘦、虛弱形象的貼切描述，跟中文的“癆病”同樣傳神。人類很早就認識到了這種“虛弱性”背后有著可怕的傳播能力，華佗《中藏經》中之《傳尸論》提出“癆病”傳染之說。1834年，一位德國醫生Johann Lukas Sch?nlein 首先將各器官的這類病變統稱為“tuberculosis”，也就是“結核”。

瘟疫很大程度上影響了人類的歷史，結核病也不例外。著名的音樂詩人肖邦飽受結核的折磨，最后演奏的時刻咯血染紅了琴鍵，最后飽含遺憾地留下“請把我的心臟帶回祖國”的遺言，年僅39歲。奧匈帝國著名作家卡夫卡文風憂郁而荒誕，由于肺結核的惡化，世人失去了讀到他未完的三部長篇小說的機會，這是無數人永遠的遺憾。英國著名詩人濟慈，1820年第一次咯血，前往溫暖的羅馬療養也未能挽回病情，文學的生命終結于1821年。而舉世聞名的茜茜公主，也因為嚴重的肺病（一種進展非常快的肺結核）而不得不離開她的孩子和心愛的弗朗茨陛下，離開古板而壓抑的哈布斯堡皇室宮廷，飽受疾病折磨的數次前往科孚島、馬德拉等地療養。在抗生素時代到來前，對肺結核的治療中相對科學也是最有效的方法是去溫暖濕潤、空氣清新的療養院住著。臥床休息加良好的營養支持，這樣就能使大約一半的患者自愈，但他們大多數仍會面臨結核病復發的威脅。

找到病原體，疾病不是憑空出現的

可能會傳染、無法治愈、虛弱性的癥狀，是很長一段時間內醫學家們對于結核病僅有的認識。對結核病有傳染性的猜測持續了近千年，但也有許多醫生從家庭成員中叢集發生的特征認為結核有遺傳傾向。直到19世紀中期，德國醫生Klencke（于1842年）和法國醫生Villemin（于1865年）分別用取自結核病人的壞死組織成功對兔子實施了感染，人們才確認肺結核真的是一種傳染病。

感謝路易斯·巴斯德（巴氏消毒法的發明者），他的實驗讓人們知道疾病和微生物并不是自發性地“從空氣中自行生成”，科學家也判斷一定有一種肉眼不可見的微生物造成了結核病的傳播。回顧人類文明史中與結核病斗爭的幾千年，真正的轉折點在對結核病病原體的鑒定，也就是結核分枝菌的發現。在走過用草根、樹皮、蟲子制藥以及國王的觸摸等詭異彎路之后，人類對結核病的防控終于走上了理性之路，不必再在黑暗中摸索。

這其中，一位名叫羅伯特·科赫的德國醫生發揮了重要作用。對實驗器材、細菌培養液在使用前實施高溫、高壓滅菌，然后將生物樣本涂抹在載玻片上，染色后壓上蓋玻片，然后放在顯微鏡下觀察的細菌染色鑒定技術在今天已經司空見慣，但在19世紀科赫醫生剛剛提出時引起了劇烈的轟動，人類就此獲得了一種有效的細菌觀測鑒定手段并沿用至今，這些不可或缺的基礎技術奠定了現代微生物學大廈的基石。

科赫利用這些自己一手建立的創新技術，首先發現了導致炭疽病的炭疽桿菌，并在1881年8月倫敦召開的第七屆國際醫學大會上介紹了他先進的細菌學新技術，使同行們，甚至冤家對頭巴斯德都大為贊嘆。作為當時首屈一指的災難性疾病，肺結核的病因學幾乎立刻就引起了其他醫生對科赫的關注，嘗試將新技術作為找到肺結核病因的途徑。

技術的革新有時可以直接帶來突破性的進展，肺結核病原體上的迷霧在科赫的新技術面前只堅持了不到8個月。1882年3月24日晚上，科赫在柏林生理學會的一場學術會議上正式宣布了他的發現：他用切片/涂片后染色的方法，從被人工感染的實驗動物的結核組織里觀察到了細菌，還詳細地介紹了為結核分枝桿菌染色的方法。1882年5月，幾位富有創造力的醫生將科赫的檢測技術改進，完善為時至今日仍在無數醫院中使用的結核分枝桿菌“抗酸染色”技術。太古以來，從未被世人瞧見過的“殺人兇手”竟在極短的時間之內被放在數百位與會專家的面前供人傳閱，檢測的方法也在極短的時間內由初創到成熟并沿用至今，這是人類歷史上又一件聞所未聞、不可思議的事，但在滿是科學大發現的年代中卻不是那么讓人稱奇。

1905年的諾貝爾獎眾望所歸地頒給了科赫醫生，以獎勵他揭示了結核分枝桿菌面目的創舉。而在90年后的1995年，世界衛生組織將科赫醫生首次匯報結核分枝桿菌的3月24日定為了“世界防治結核病日”。

結核桿菌從不休息，也不搞歧視

從數百萬年前到今天，盡管隨著不斷的進化、變異，結核分枝桿菌的致死性已經有所下降，可以“更好地”與人類共存，但是其對人類造成的威脅從未消弭。

結核分枝桿菌與人類的斗爭從未停歇，宛如不知疲倦的惡魔，它從不休息，也不搞歧視，對于落后與發達的人群“一視同仁”，在非洲、東南亞的鄉村持續肆虐，也不放過倫敦、巴黎這樣的世界性都市。28年前的1993年，人類第一次將GPS導航運用于民航飛機，奮進號航天飛機的宇航員修復了“哈勃”望遠鏡，可以探測140億光年外的世界，但同樣是這年，世衛組織迫于全球嚴峻的結核病流行情況，宣布進入全球結核病緊急狀態，號召全球緊急動員，加強結核病控制工作。1995年，全世界有300萬人死于此病，是該病死亡人數最多的一年，大大超過了肺結核流行的1900年，同年，WHO將每年的3月24日定為世界防治結核病日。

根據世界衛生組織的報告，2019年共有140萬人死于結核病（其中包括20.8萬艾滋病毒感染者），這一數字超過了過去20年（聯合國國際減災戰略署《貧窮與死亡：1996～2015災害死亡率》報告）全球因自然災害死亡人數的總和。在全球，結核病是十大死亡原因之一，也是單一感染源導致死亡的主要原因（超過艾滋病毒/艾滋病）。

根據WHO的數據，2019年全世界估計有1000萬人患有結核病，包括560萬名男性、320萬名女性，以及120萬名兒童。所有國家和年齡組都存在結核病，這也說明了結核分枝桿菌的一視同仁：人類普遍易感。即使有了這些年來最為成功的結核病疫苗──卡介苗，但也僅僅能夠降低兒童的感染率，以及預防兒童感染結核分枝桿菌以后出現重癥結合病，比如結核性腦膜炎、血行播散性結核等重癥結核病，對于成人的防護作用十分有限。

在以往的認知中，結核病更多的是一種窮病、落后病，往往將其與雜亂、擁擠的貧民窟，百十人蝸居的狹小勞工宿舍，摩肩接踵、僅有立錐之地的流水線廠房聯系在一起。而這些生存環境在近百年來的發展中，已然得到了改善。結核病發病率、死亡率一直以來的下降，除了歸功于卡介苗、新的篩查手段和有效的藥物外，最重要的因素就是國家地區的經濟發展水平與人民生活條件、工作條件的改善。四川大學華西醫院感染性疾病中心副主任醫師葉慧博士坦言，“我們知道消滅傳染病通常有3個環節：消滅傳染源、切斷傳播途徑、保護易感者，而經濟發展和工作、居住的衛生條件改善是切斷傳播途徑的重要一環。”

目前肺結核在中國法定報告甲乙類傳染病中發病和死亡數排在第2位，僅次于艾滋病。傳播性強，感染率高，但結核病的發作并不雷厲風行。結核病菌在人體身上的潛伏期大多會長達數年，有些人甚至終身都不會發病，也成了行走的病菌攜帶者。而對于大多數人群來說，如果因為某些原因而導致免疫功能下降，患結核病的風險便會大大增加。“近些年主要的高危人群有HIV患者、長期服用免疫抑制劑的患者、65歲以上人群、糖尿病患者等，健康人群中免疫力低下者的患病風險也會增大。相對易形成結核分枝桿菌傳播的場所為學校、養老院、監獄等相對封閉的監管場所，通風條件不良、缺乏消毒與日曬會增加結核分枝桿菌的傳播風險。”

耐藥菌頻發，不規范的治療是元兇

細菌耐藥是一個非常嚴峻的問題，這是人類醫學家進步下細菌必然出現的生存方向，結核分枝桿菌也不例外。在很長一段時間內，多種抗結核藥物的發明使得結核病的死亡率大幅下降，無數人不用再重復啟蒙時代那些藝術家、文學家的命運，似乎結核病不再值得關注。但是耐藥結核桿菌的發現讓人恐慌地意識到“白色瘟疫”從未走遠。

“在2019年，全球有3.3%的新發結核病例和17.7%的復發病例感染了耐多藥或是耐某種抗結核藥物的結核分枝桿菌。世界范圍內，中國、印度、俄羅斯是全球耐藥負擔份額最高的三個國家。根據2019年的數據，我國新發耐藥結核發生率是7.1%，復診患者的耐藥結核發生率是23%，高于全球平均水平。”控制耐藥性結核病的流行無疑是今后防治工作面臨的重大挑戰之一。

一般情況下，耐藥結核病治療時間是18～24個月，甚至3年，遠超過普通肺結核的半年治療周期。同時，治療所需藥物的費用也差距甚廣，耐藥性肺結核開銷可能相當于普通肺結核治療費用的100倍甚至以上。如果患者未能堅持長周期的規范治療，或許還會發展成廣泛耐藥結核病，治愈難度更大。

葉博士介紹，目前導致耐藥結核病頻發的主要因素有2個方面。首先是治療不及時、治療規范性不足，“斷斷續續服藥，極有可能產生耐多藥結核。但并非所有耐多藥結核都是由普通結核病轉化而來。部分人群一經患病就已經屬于耐多藥結核”。其次是患者的依從性問題，如果患者在治療過程中沒有或拒絕按照醫生的醫囑進行規范的全程治療，那么也會大幅增加發生耐藥感染的概率。

“目前結核分枝桿菌耐藥的形式十分嚴峻，臨床診治的困難度相對高了一些，也對醫生的臨床治療提出了更高的要求。”比較核心的策略是規范治療、重視病原學檢查、提高患者依從性。“目前我們強調針對患者的情況進行個體化的規范治療，而且在醫生的全程監督下輔助患者接受規范的治療，這既是對患者負責，也是保護患者身邊的人群。“聯合治療、全程足量”是治療的原則。”另一方面，病原學檢查除了傳統的痰涂片培養與結核菌素實驗外，還需要通過分子生物學等方法，及時辨別感染的結核分枝桿菌的類型，使得藥物應用更加準確，避免錯誤、無效、低效藥物治療增加耐藥結核發生的概率，充分的治療也可以避免耐藥菌株的傳播。葉博士坦言，“患者教育亦十分重要，提高依從性、配合規范治療必然使治療效果有所提升。”

（編輯? ? 董? ? 玲、楊小龍、王? ? 幸）