康萊特注射液聯合多西他賽+奈達鉑化療治療中晚期非小細胞肺癌患者的療效

郭海榮，胡繼德，方軍，吳華

信陽市中心醫院腫瘤內三科，河南 信陽 464000

流行病學研究顯示，肺癌仍是目前臨床上發病率與病死率較高的惡性腫瘤，其主要病理學類型中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌發病總數的80%～85%，其中，約80%的患者在確診時已處于中晚期，5年生存率很低。放療、化療及分子靶向治療是臨床上治療NSCLC的主要方法，這些方法均有一定的臨床療效，但同時帶來的不良反應也較多，患者耐受性較差，預后效果欠佳。研究表明，中醫藥治療NSCLC可在一定程度上提高患者的臨床療效，降低不良反應發生率。康萊特注射液是一種天然的中藥薏苡仁提取物，已被單獨或聯合化療應用于肺癌、胃癌及消化系統腫瘤的治療中。本研究旨在探討康萊特注射液聯合多西他賽+奈達鉑化療治療中晚期NSCLC患者的近期療效、細胞因子表達水平、卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分、不良反應發生情況以及無進展生存期，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年7月至2017年7月信陽市中心醫院收治的80例中晚期NSCLC患者。納入標準：①經病理或細胞學檢測確診，病理學和影像學聯合診斷為中晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）NSCLC；②KPS評分＞60分，預計生存期＞3個月；③既往未接受任何抗腫瘤治療。排除標準：①合并嚴重重要臟器功能障礙；②排除其他原發性惡性腫瘤；③體質較差，不適宜化療；④藥物過敏。采用隨機數字表法等比例將80例中晚期NSCLC患者分為對照組與觀察組，每組40例。對照組中男23例，女17例；年齡42～73歲，平均（60.51±10.94）歲；臨床分期：ⅢA期7例，ⅢB期15例，Ⅳ期18例；病理類型：鱗狀細胞癌16例，腺癌12例，其他12例。觀察組中男25例，女15例；年齡45～78歲，平均（61.36±11.27）歲；臨床分期：ⅢA期9例，ⅢB期17例，Ⅳ期14例；病理類型：鱗狀細胞癌13例，腺癌14例，其他13例。兩組患者性別、年齡、臨床分期、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組予以多西他賽+奈達鉑化療治療，第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m+奈達鉑90 mg/m，21天為1個療程，共治療2個療程。觀察組在對照組基礎上予以康萊特注射液治療，康萊特注射液緩慢靜脈滴注200 ml，每天1次，21天為1個療程，共治療2個療程。所有患者聯合化療期間均予以鎮吐、抗過敏、利尿、保肝等常規治療，定期檢測血常規、心電圖、肝腎功能。

1.3 觀察指標及評價標準

①比較兩組患者治療2個療程后的近期療效：所有可見病灶完全消失，并至少維持4周為完全緩解（CR）；腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少≥30%，并至少維持4周為部分緩解（PR）；腫瘤病灶兩徑乘積縮小未達PR或無明顯變化，并且無新的病灶出現為穩定（SD）；腫瘤病灶兩徑乘積增加≥20%，或出現新的病灶為進展（PD）。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%，臨床受益率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②腫瘤相關細胞因子表達水平：采用酶聯免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者治療前及治療2個療程后的細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，采用實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應（quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測兩組患者治療前及治療2個療程后血黏蛋白1（mucin 1，MUC1）、第10染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）mRNA表達水平的變化情況。③采用KPS評分法評估兩組患者治療前、治療1個療程后、治療2個療程后的生活質量，滿分100分，＞80分表示能維持正常活動，60～80分表示生活基本能夠自理，＜60分表示生活不能自理，分數越高，提示生活質量越好。④觀察并記錄兩組患者的不良反應發生情況，包括胃腸道不適、肝功能損傷、放射性肺炎、放射性食管炎及周圍神經毒性等。⑤治療結束后以電話方式進行隨訪，隨訪截止時間為2019年1月，其中1例患者因無法取得聯系而脫落，1例患者因未按本研究方案用藥而剔除，其余患者均取得隨訪，隨訪以PD或完成最后一次隨訪為終止，統計兩組患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 近期療效的比較

治療后，觀察組患者總有效率為50.00%（20/40），高于對照組的 27.50%（11/40），差異有統計學意義（χ=4.27，P＜0.05）；觀察組患者臨床受益率為87.50%（35/40），高于對照組的67.50%（27/40），差異有統計學意義（χ=4.59，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者近期療效的比較[n（%）]

2.2 腫瘤相關細胞因子表達水平的比較

治療前，兩組患者CYFRA21-1、CA19-9、MUC1 mRNA、PTEN mRNA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CYFRA21-1、CA19-9蛋白、MUC1 mRNA水平均降低（P＜0.05），PTEN mRNA水平均升高（P＜0.05），且觀察組患者上述指標的變化幅度均大于對照組（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤相關細胞因子表達水平的比較（±s）

2.3 KPS評分的比較

治療前，兩組患者KPS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療1、2個療程后，兩組患者KPS評分均升高（P＜0.05），且觀察組患者KPS評分均高于對照組（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者KPS評分的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者骨髓抑制、胃腸道不良反應發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者血小板減少、肝腎功能損害、周圍神經毒性發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.5 PFS的比較

隨訪結束后，對照組患者死亡22例，觀察組死亡13例。觀察組患者PFS為5.72個月（95%CI：5.13～6.34），長于對照組的4.01個月（95%CI：3.79～5.26），差異有統計學意義（Log-rank χ=4.24，P＜0.05）。

3 討論

NSCLC早期僅表現為頭疼、發熱、咳嗽等癥狀，臨床上常誤診為普通呼吸系統疾病，80%患者在確診時臨床分期已為Ⅲ期或Ⅳ期，錯失了早期治療的最佳時機，中晚期NSCLC患者手術與放療均難以獲得滿意的臨床療效，化療成為其主要的治療手段。以鉑類為基礎的藥物聯合方案是目前治療中晚期NSCLC的標準化療方案，紫杉醇、培美曲塞、吉西他濱以及多西他賽等第三代化療藥物已被證實與鉑類藥物聯合使用治療中晚期NSCLC能夠取得較好的臨床療效。宋燕等應用不同化療方案治療老年晚期NSCLC患者發現，長春瑞濱+順鉑與多西他賽+奈達鉑化療均可提高患者的臨床療效，患者耐受性良好。奈達鉑是一種順鉑類似物，通過形成蛋白質與DNA的交聯物阻斷腫瘤細胞DNA復制、轉錄過程，從而抑制腫瘤細胞增殖、生長，其導致的胃腸系統不良反應與順鉑相比較輕。多西他賽是一種紫杉類化合物，通過參與調控細胞與微管重組來促進腫瘤細胞凋亡。

本研究結果顯示，治療后，觀察組患者總有效率、臨床受益率均高于對照組，提示康萊特注射液能夠起到增強化療效果的作用。化療雖然在控制病情方面具有一定的療效，但其帶來的不良反應較大，中藥在改善患者癥狀以及生存質量方面均表現出其獨特的優勢。康萊特注射液的藥理成分為中藥薏苡仁油，具有補肺清熱之效，主治肺痿肺癰，對肺癌治療表現出綜合調節的作用。血清腫瘤標志物聯合檢測能夠提高對惡性腫瘤診斷的特異度以及靈敏度，CYFRA21-1、CA19-9等是臨床上常用的血清腫瘤標志物。MUC1是一種跨膜蛋白，能夠雙向調節腫瘤細胞的黏附作用，促進腫瘤細胞侵襲、轉移；PTEN是一種具有磷酸化酶活性的選擇性抑癌基因，在NSCLC患者體內低水平表達，研究顯示，MUC1、PTEN基因異常表達均與NSCLC的發生、發展密切相關。本研究結果顯示，治療后，兩組患者CYFRA21-1、CA19-9蛋白水平和MUC1 mRNA水平均降低，PTEN mRNA水平均升高，且觀察組患者上述指標水平改變幅度均大于對照組；治療1、2個療程后，兩組患者KPS評分均升高，且觀察組均高于對照組，說明康萊特注射液聯合多西他賽+奈達鉑化療治療中晚期NSCLC能夠調節細胞因子水平，改善患者生活質量，分析原因主要為，康萊特注射液是一種非細胞毒性的天然提取物，從中醫的角度來說，其性味甘淡微寒，無毒，入肺、脾胃經，具有補中健脾，祛濕消腫、益氣養陰、扶正祛邪之功效。現代藥理研究表明，其主要作用機制是阻滯細胞周期G/M期，減少其有絲分裂，抑制腫瘤細胞的增殖，促使腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤新生血管的生成，并參與癌基因表達相關信號通路過程，調節細胞因子表達水平，起到抗腫瘤作用，從而有效提高患者生活質量，與王丑葉和王聰睿研究具有一致性。研究顯示，康萊特是通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路來抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α介導的腫瘤細胞上皮-間充質轉化。本研究結果顯示，觀察組骨髓抑制、胃腸道不良反應發生率均低于對照組，觀察組患者PFS長于對照組，提示康萊特注射液聯合化療具有減毒增效的作用，能夠延長患者的PFS。本研究尚且存在不足之處，隨訪僅統計患者PFS，后期有待統計更多指標以提供更多有力證據。另外，康萊特注射液的治療效果是否受NSCLC患者病理類型、年齡以及性別等因素的影響尚有待研究，后續需要考慮上述因素以開展研究。

綜上所述，康萊特注射液聯合多西他賽+奈達鉑化療治療中晚期NSCLC，能夠增加化療的近期療效，調節腫瘤相關細胞因子的表達水平，改善患者生活質量，降低不良反應發生率，有效控制疾病進展，改善患者預后，值得臨床推廣應用。