不同劑量異維A酸聯合脈沖染料激光治療酒渣鼻的療效及安全性分析

徐曉靜 朱元杰

[摘要]目的：探討不同劑量異維A酸聯合脈沖染料激光治療酒渣鼻的療效及安全性。方法：納入2016年10月-2019年1月海軍軍醫大學附屬長征醫院皮膚科收治的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻患者150例，按照隨機數字表法分為觀察組、對照組和激光組，每組50例。三組患者均給予脈沖染料激光照射治療，觀察組：給予起始劑量20mg/d的異維A酸治療，每周按每天5mg進行減量，3周后減至5mg/d口服，維持;對照組：給予15mg/d異維A酸治療，維持;激光組：單純給予脈沖染料激光治療。三組患者均連續治療8周，觀察三組的臨床療效、治療前后皮損評分及不良反應發生情況。結果：觀察組臨床總有效率為90.00%，對照組總有效率為92.00%，兩組比較差異無統計學意義（Z=0.122，P=0.727）;但觀察組、對照組總有效率均高于激光組（Z=4.336，5.741，P<0.05）;三組患者治療后丘疹/膿皰、毛細血管擴張及鼻贅評分均低于治療前（P<0.05）;治療后，觀察組和對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組和對照組丘疹/膿皰、毛細血管擴張及鼻贅評分均低于激光組，差異具有統計學意義（P<0.05）;治療期間，觀察組不良反應發生率低于對照組和激光組，差異具有統計學意義（χ2=5.655，P=0.019）。結論：與常規劑量相比，極低劑量的異維A酸聯合脈沖染料激光治療中重度酒渣鼻也能獲得較好的療效，能夠明顯改善面部皮損評分，且安全性高，值得臨床醫生借鑒應用。

[關鍵詞]異維A酸;脈沖染料激光;酒渣鼻;臨床療效

[中圖分類號]R758.73+4? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）01-0073-04

Efficacy and Safety of Different Doses of Isotretinoin Combined with Pulsed Dye Laser in the Treatment of Rosacea

XU Xiao-jing，ZHU Yuan-jie

（Department of Dermatology，Changzheng Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，China）

Abstract： Objective? To explore the efficacy and safety of different doses of isotretinoin combined with pulsed dye laser in the treatment of rosacea. Methods 150 patients with stage II and III rosacea admitted to the Department of Dermatology， Changzheng Hospital， Naval Medical University from October 2016 to January 2019 were included. They were divided into observation group， control group and laser group according to random number table method. 50 cases each group， The patients in all three groups were given pulsed dye laser irradiation treatment， the observation group was given isotretinoin at a starting dose of 20 mg / day， and the weekly dose was reduced by 5 mg per day. After 3 weeks， it was reduced to 5 mg / day orally and maintained; the control group 15mg / d isotretinoin treatment was given and maintained， the laser group was given pulse dye laser treatment only，all three patients were treated continuously for 8 weeks.Observe the clinical efficacy， skin lesion scores and adverse reactions of the three groups before and after treatment. Results? The total clinical effective rate of the observation group was 90.00%， and the total effective rate of the control group was 92.00%， the difference was not statistically significant （Z=0.122， P=0.727）， but the total effective rate of the observation group and the control group was higher than that of the laser group （Z=4.336， 5.741， P<0.05）.After treatment， the scores of papules / pustules， telangiectasia and nasal folds were lower than those before treatment （P<0.05）， there was no statistically significant difference between the observation group and the control group after treatment （P>0.05）， observation after treatment The scores of papules / pustules， telangiectasia and nasal tagging in the group and the control group were lower than those in the laser group， the difference was statistically significant （P<0.05）.During treatment， the incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group and the laser group， and the difference was statistically significant （χ2=5.655， P=0.019）. Conclusion? Compared with conventional doses， very low doses of isotretinoin combined with pulsed dye laser treatment can also achieve better curative effects and high safety， which is worthy of reference by clinicians.

Key words： isotretinoin; pulsed dye laser; rosacea; clinical efficacy

酒渣鼻又稱“玫瑰痤瘡”，是一種好發于顏面部的慢性炎癥性疾病，主要累及顏面部的毛細血管和毛囊皮脂腺，臨床表現為皮膚彌漫性紅斑、丘疹膿皰、毛細血管擴張等。流行病學調查顯示[1]，全世界酒渣鼻發病率5.0%～12.3%，西方國家發病率稍高。由于酒渣鼻嚴重影響患者面部美觀度，給患者的生活及心理帶來了極大困擾，嚴重者可導致抑郁、焦慮的發生[2]。目前，關于酒渣鼻的發病機制研究尚不明確，現有研究表明[3]，該病可能具有一定遺傳傾向，且是由多種因素誘導的以免疫功能異常和血管舒縮功能障礙為主導的慢性炎癥性疾病。以往的治療多以外用抗菌、皮質醇類藥物為主，效果不佳，且副作用明顯。隨著激光技術的發展，激光照射在酒渣鼻的治療上顯示出了良好療效，特別是在毛細血管擴張型酒渣鼻方面療效顯著[4-5]。在不同激光類型治療上，以脈沖染料激光表現最為出色，也受到了業內醫生的認可。異維A酸作為一個治療玫瑰痤瘡的藥物在臨床上應用已久，各大指南推薦的劑量為15～20mg/d，2016年的《中國玫瑰痤瘡診療專家共識》將其作為鼻肥大型患者的首選方案及丘疹膿皰型的二線選擇[6]。但該藥物在最近幾年的臨床實踐中，許多報道指出其也可以作為丘疹膿皰型和鼻贅型酒渣鼻的一線選擇[7]。筆者團隊在臨床實踐中也給予許多中重度酒渣鼻患者一線使用該藥物，取得了不錯的療效。但由于該藥物對肝功能、血脂的不良影響，其使用劑量方面尚需要進一步研究。為此，筆者團隊采取了異維A酸使用劑量遞減的方式與常規小劑量異維A酸口服的方式聯合業內推崇的脈沖染料激光進行了對比研究，現將結果報道如下。

1? 資料和方法

1.1 臨床資料：納入標準：①符合第6版《皮膚性病學》[8]診斷的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻，臨床表現為鼻及鼻周面部紅斑、丘疹膿皰、毛細血管擴張，伴鼻部毛囊口擴張和皮脂腺分泌增多;②年齡18～40歲;③除外尋常痤瘡、脂溢性皮炎等皮膚病;④近1個月內未使用任何藥物治療，近半年內未使用激光手段治療;⑤患者知情同意且自愿參加本研究。排除標準：①嚴重的肝腎功能異常者;②既往使用過本研究的藥物且存在過敏史者;③存在光敏性疾病者;④使用其他方式進行酒渣鼻治療，且停止治療不滿3個月者;⑤妊娠或哺乳期婦女，或近1年有妊娠需求者。選擇2016年10月-2019年1月海軍軍醫大學附屬長征醫院皮膚科收治的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻患者150例，按照隨機數字表法分為觀察組、對照組和激光組，每組50例，三組患者基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 脈沖染料激光治療：三組患者均采用脈沖染料激光治療，具體如下：選用Vbeam Ⅱ型595nm脈沖染料激光治療儀，光斑直徑分別為5/7/12mm，能量密度為4～12J/cm2，動態冷卻模式，即噴射10～100ms，冷卻10～100ms;每次治療前采用數碼相機于相同燈光條件下拍攝皮損部位圖片，常規清潔皮膚，皮損部位涂以利多卡因乳膏局部麻醉后，覆蓋透明貼膜，等待40min后洗凈，消毒治療區域，患者戴護目鏡;根據患者皮損類型、紅斑及皮損程度選擇不同的治療參數。當局部反應呈淡紫色時治療終止。治療后用紗布包裹冰袋冷敷治療區域，術后1d避免沾水，忌辛辣食物。每2次為一個療程，間隔2周，進行下一個療程，共4個療程。激光組單純采用脈沖染料激光治療。

1.2.2 口服異維A酸膠丸：觀察組：給予起始劑量為20mg/d的異維A酸膠丸 （上海信誼延安藥業有限公司，批號：02191025，國藥準字號：H10930210），每周按每天5mg進行減量，3周后減至5mg/d口服;對照組：按15mg/d異維A酸膠丸口服治療。兩組患者均連續治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 皮損評分：根據相關參考文獻的評分標準[9]，于治療前、治療結束后對患者丘疹膿皰、毛細血管擴張、鼻贅嚴重程度三個方面進行評分;①丘疹膿皰：按數量評分，無為0分，1～10個記為0.1～1.0分;10～20個記為1.0～2.0分;大于20個記為2.1～3.0分;②毛細血管擴張數量：無為0分，1～5個記為0.1～1.0分;5～10個記為1.0～2.0分;大于15個記為2.1～3.0分;③鼻贅嚴重程度：無為0分，輕度皮贅記為0.1～1.0分;中度記為1.0～2.0分，重度記為2.0～3.0分。

1.3.2 療效判定標準[10]：根據玫瑰痤瘡醫師全球評分（Physician's global assessment，PGA）標準進行評分，采用治療前后照片資料由兩名主治醫師以上職稱的皮膚科醫師進行評分。痊愈：皮損消退≥90%，丘疹膿皰消失，無明顯毛細血管擴張，鼻部光滑無凸起;顯效：皮損消退70%～90%，多數丘疹膿皰消失，毛細血管擴張數量明顯減少（>50%），鼻部凹凸不平現象明顯改善;有效：皮損消退范圍40%～70%，約半數丘疹膿皰消失，毛細血管擴張數量減少，鼻部皮膚癥狀有所改善;無效：皮損消退范圍<40%，丘疹膿皰消失不足30%，毛細血管擴張程度未見明顯改善，鼻部皮膚癥狀改善不明顯。臨床總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.3 安全性分析：治療期間每月復查一次肝功能、血脂、血常規，觀察患者有無肝功能異常、血脂升高、面部紅斑等不良反應，同時脈沖染料激光治療下一個療程，開始前觀察有無紫癜、色素沉著等不良反應情況，記錄三組患者不良反應發生率。

1.4 統計學分析：采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，計量資料采用x?±s表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用例/百分比表示，組間比較采用卡方檢驗;等級資料采用秩和檢驗;P<0.05差異具有統計學意義。

2? 結果

2.1 三組患者臨床療效比較：觀察組臨床總有效率為90.00%，對照組總有效率為92.00%，組間比較差異無統計學意義（Z=0.122，P=0.727）;但觀察組、對照組總有效率均高于激光組的74.00%（Z=4.336，5.741，P<0.05），見表2。

2.2 三組患者皮損評分比較：三組患者治療后，丘疹/膿皰、毛細血管擴張及鼻贅評分均低于治療前（P<0.05）;治療后，觀察組和對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組和對照組丘疹/膿皰、毛細血管擴張及鼻贅評分均低于激光組，差異具有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 三組患者治療期間安全性分析：治療期間，觀察組不良反應發生率低于對照組和激光組，差異具有統計學意義（χ2=5.655，P=0.019），見表4。

3? 討論

酒渣鼻作為一種易反復發作的皮膚慢性炎癥性疾病，關于其發病機制方面，目前多數學者認為酒渣鼻與細胞遺傳因素及其他炎癥介質關系較大[11]。研究發現[12]，酒渣鼻患者體內白介素-8、腫瘤壞死因子-α呈高表達狀態，兩種炎癥因子可激活中性粒細胞，最終導致酒渣鼻的發生。嚴重的酒渣鼻可導致皮膚廣泛的丘疹膿皰、鼻贅形成，影響面部美觀，給患者生活帶來極大困擾。尋求一種安全有效的治療方式顯得尤為重要。在輕度酒渣鼻的治療方面，目前標準的治療包括局部應用壬二酸、甲硝唑或口服抗生素藥物。異維A酸因其具有抗基質金屬蛋白酶及炎癥細胞因子的作用被用于鼻贅增生型的首選治療或丘疹膿皰型的二線治療，劑量通常為0.5～1.0mg/（kg·d-1）[13]。但由于異維A酸對肝功能、血脂的不良影響，以及近年來關于減少異維A酸使用劑量的研究，人們發現10～20mg/d的使用劑量在嚴重的酒渣鼻患者中也可獲得良好療效，但《中國玫瑰痤瘡診療專家共識》[6]中也指出，在使用異維A酸時應注意監測肝功能和血脂水平，以及注意異維A酸可加重紅斑、毛細血管擴張型患者的陣發性潮紅，且不宜與四環素類聯合應用。這讓臨床陷入了比較矛盾的境地，一方面在嚴重的酒渣鼻治療上異維A酸療效顯著，另一方面限于其不良反應又需要減少其使用劑量。關于異維A酸的一線應用范圍方面，筆者團隊結合臨床實踐經驗指出0.15～3.0mg/（kg·d-1）的異維A酸可以作為丘疹膿皰型、鼻贅型玫瑰痤瘡的初始治療方案。目前，國外一項關于極低劑量異維A酸口服在酒渣鼻中的應用取得了不錯的效果[14]，但國內尚未有此方面的研究。

本研究針對采取更低劑量的異維A酸是否具有同樣療效的研究結果顯示，觀察組與對照組在臨床總有效率及皮損改善程度評分方面并無統計學差異，且不良反應更低;同時，觀察組和對照組在臨床總有效率和皮損改善程度評分方面均優于單純激光治療，說明了采用劑量遞減方式的異維A酸口服也能夠獲得與以往小劑量（10～20mg/d）相同的療效，且安全性更好。分析認為：①從異維A酸的療效機制方面分析，該藥物具有明顯的抗炎作用，能夠有效抑制超氧化物陰離子的形成，抑制膠原酶和明膠酶生成，減少皮脂分泌，進而抑制皮脂腺增生[15]。此外，異維A酸還具有抗血管生成、調節上皮細胞分化及調節免疫的作用[16];②由于酒渣鼻的自然過程呈現間歇性加重表現，因此，在使用過程中應允許患者在保證療效的前提下自由調整劑量。另外，研究顯示[17]，盡管異維A酸通過抑制皮脂腺功能，減少皮脂分泌達到治療效果，但是過低的皮脂分泌可能會導致紅斑痤瘡的發生，這點也在異維A酸的不良反應中有所體現。這也是筆者團隊更加推崇使用更低劑量異維A酸的原因之一。在一項關于酒渣鼻的研究進展的綜述中指出[18]，自1981年異維A酸就被用于治療酒渣鼻，但由于嚴重的副作用，人們一直擔心異維A酸只能用于嚴重的病例，且這種觀點貌似被標簽化，但該文同時指出，這種標簽化意識的產生是長期大劑量使用的結果，隨著異維A酸研究的不斷深入，業內醫生應該轉變這種思維定式，考慮降低劑量使用在常規病例中;③在安全性方面，由于觀察組使用了更低劑量的異維A酸，所以僅出現1例血脂異常，說明在保證療效的同時，更低劑量的異維A酸具有更好的安全性。

脈沖染料激光的治療機理是根據不同波長激光的選擇性光熱作用原理，595nm波長的激光更易被真皮內血管內氧合血紅蛋白高選擇性吸收，進而引發血管損壞而對周圍正常組織無影響，最終達到擴張血管堵塞，阻止血管進一步擴張的目的[19]。另外，研究顯示[20]，對于肥大增生型的酒渣鼻患者，脈沖染料激光還可通過抑制血管增生，進而抑制鼻贅形成和增長，發揮治療作用。

綜上所述，極低劑量的異維A酸聯合脈沖染料激光治療中重度酒渣鼻也能獲得較好療效，能夠明顯改善面部皮損評分，且安全性高，給臨床治療提供了一個新的治療觀點。但限于本研究樣本量較少，且尚未針對復發的影響進行研究，后期需要加大樣本量、延長隨訪時間進一步論證。

[參考文獻]

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[2]常紅芹，郭盛華，曹妍.痤瘡患者焦慮和抑郁狀況調查[J].中國皮膚性病學雜志，2010，24（4）：369-370.

[3]林笛，蔣娟.酒渣鼻病因及發病機制的研究進展[J].國際皮膚性病學雜志，2013，39（4）：235-238.

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[5]徐麗梅，毛俊濤，王智敏.595nm脈沖染料激光聯合強脈沖光治療酒渣鼻31例臨床觀察[J].中國皮膚性病學雜志，2016，30（4）：419-421.