重度主動脈瓣狹窄病人左心室舒張功能及生物標志物水平對預測肺動脈高壓的價值

任永鳳，王 洲，李 健，李娜娜，陳 飛，殷延華，劉芳欣，陸 靜

主動脈瓣狹窄(AS)為常見主動脈瓣疾病之一,多種原因均可以引發AS，如風濕性心臟病、老年型退行性變、先天性畸形等[1]。退行性AS是最常見的獲得性瓣膜性心臟病，隨著人口老齡化，其患病率逐漸增加[2]。肺動脈高壓(PH)在嚴重AS病人中出現率達75%，它預示著更嚴重的疾病和主要的心血管不良事件，以及無論手術或介入治療都會增加其死亡率[3]。有研究[4-5]發現，AS病人心血管長期慢性壓力超負荷，反映心肌結構和生物學變化的生物標志物可以預測病人是否存在心血管事件的風險。然而，關于生物標志物對嚴重AS病人PH發展影響的數據還很缺乏。本研究旨在探討生物標志物N端pro B型鈉尿肽(NT-proBNP)和生長分化因子-15(GDF-15)與常規超聲心動圖參數對預測重度AS病人PH發生發展的影響。現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至 2018年10月重度AS病人60例，根據有無PH將60例病人分為PH組和無PH組。60例病人主動脈瓣有效瓣口面積<1 cm2，在主動脈瓣置換(AVR)前進行二維多普勒超聲心動圖評價及NT-proBNP、GDF-15檢測。入選標準排除冠心病、慢性肺部疾病、心房纖顫和中度-重度二尖瓣返流及肝腎功能異常的病人。PH組18例，平均術前肺動脈收縮壓(PSP)(58.6±11.5)mmHg，無PH 組42例，平均PSP(34.5±4.9)mmHg。2組病人性別、年齡等一般資料差異均無統計學差異(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病人一般資料比較

1.2 經胸超聲心動圖 設備采用飛利浦IE33型彩色多普勒超聲診斷儀，配備X5-1探頭。研究對象由經驗豐富的超聲心動圖醫生進行圖像及數據采集，操作者對病人的臨床資料不了解，以減少主觀因素對超聲檢測結果的影響。主動脈瓣口面積(AVA)利用胸骨旁左心室長軸切面收縮中期測量左心室流出道寬度(LVOT)最大內徑，利用連續方程法測定瓣口速度時間積分，即可得到AVA[6]。Simpson法計算左心室射血分數(LVEF)。心尖四腔觀用頻譜多普勒及組織多普勒分別測量二尖瓣口舒張期血流速度E、A峰和舒張早期二尖瓣環速度E′，并計算E/E′比值。并測量E峰減速時間(MVDT)。收縮末期雙平面面積長度法計算左心房容積。于心尖四腔觀，通過三尖瓣反流速度圖，獲取右房室瓣最大跨瓣壓差PG=4V2，以下腔靜脈內徑變化率為依據估測右心房壓(RAP)，PSP=PG+RAP[7]。本研究PSP≥45 mmHg診斷為PH。

1.3 血液采樣 在AVR前24 h采集血漿，立即交檢測，計算NT-proBNP。采用ELISA技術測定GDF-15。并檢測病人肝腎功能。

1.4 統計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗、logistic回歸分析以及Pearson相關分析。

2 結果

2.1 2組間超聲心動圖參數比較 2組間主動脈瓣口面積及LVEF差異無統計學意義(P>0.05)。PH組左心室內徑較無PH組增大，但差異無統計學意義(P>0.05)，2組左心室心肌質量指數差異亦無統計學意義(P>0.05)。PH組E/E′、左心房容積大于無PH組(P<0.05和P<0.01)，MVDT小于無PH組(P<0.05)(見表2)。

表2 2組病人超聲心動圖參數比較

2.2 2組間生物標志物水平及與肺動脈壓關系的分析比較 AS病人NT-proBNP和GDF-15均高于正常上限。PH組病人NT-proBNP、GDF-15均高于無PH組(P<0.05)(見表3)。2組病人NT-proBNP、GDF-15均隨PSP的升高而升高(P<0.01)(見圖1)。生物標志物GDF-15和NT-proBNP聯合應用增強了與PSP的相關性(r=0.640,P<0.01)。單因素logistic回歸分析中發現，E/E′、MVDT、左心房容積、NT-proBNP、GDF-15是PSP>45 mmHg的影響因素，E/E′比值>14、MVDT>177.5 ms、左心房容積>100 mL是嚴重AS病人發生PH的獨立預測因子，NT-proBNP、GDF-15升高是預測PH的可靠指標(P<0.01)(見表4)。

表3 2組病人生物標志物水平的比較

表4 logistic回歸分析重度AS病人PH風險率

3 討論

本研究評估了重度AS病人PSP的水平，結果發現伴有重度AS的病人PSP值與左心室舒張功能障礙程度以及生物標志物水平升高有關。有研究[3,8]報道，AS病人PH患病率高，PH的發展與經導管或手術AVR后臨床結局差、預后不良顯著相關，檢測PH相關的參數具有重要意義。我們的研究中發現左心室舒張功能障礙是AS病人PH的預測因子，而不是左心室收縮功能。以往有研究[9]也同樣認為，在AS病人中左心室收縮功能與PH無關。國內代雪等[10]研究認為,當心臟收縮功能減低和舒張功能障礙并存時，左心室舒張功能障礙是反映PH嚴重性的決定因素。而在左心室收縮功能障礙或非AS病人的一些研究中可能存在不同[11]。本研究中PH組和無PH組病人LVEF差異無統計學意義(P>0.05)。LVEF在檢測細微的心肌收縮功能障礙方面敏感性不夠，因此在預測AS病人左心室收縮功能對PH的影響存在一定的限制或不足[12-13]。

另有研究[9,14]認為PH與左心室舒張功能與更高的左心室充盈壓力有關。AS病人PSP值并不總是與AS的嚴重程度密切相關，但與左心室舒張末壓密切相關[15]。伴有中度或重度二尖瓣返流的AS病人左心房壓力增高[16]，而本研究將二尖瓣中重度反流病人排除在外。左心室舒張功能參數對嚴重AS病人主動脈瓣術前PSP水平升高的預后具有重要意義。在本研究中,嚴重的左心室舒張功能障礙參數E/E′>14、MVDT≤176.5 ms、左心房容積>100 mL是重度AS病人AVR術前PH獨立預測指標(P<0.01)。而且，譚羽瑩等[11]研究發現，E/E′及左心房容積在PH中度組及重度組中明顯升高，而且左心房容積變化與舒張功能相關性優于E/E′，更能反映肺動脈壓升高的變化。

除了超聲心動圖參數，本研究中生物標志物NT-proBNP和GDF-15數值的增加與PH也具有顯著的相關性(P<0.01)。NT-proBNP和GDF-15對于心力衰竭診斷、危險分層和預后評估等，已成為國內外心衰發病機制的研究熱點[17-18]。盡管NT-proBNP并不是心臟病的特異性標志物，但其循環水平在PH病人中顯著升高，與疾病嚴重程度和死亡率相關[19]。鈉尿肽是唯一廣泛應用于AS病人的生物標志物，但其在臨床管理決策中的作用尚未明確。有指南表明[20]，對于無癥狀的重癥病人，如果血鈉肽水平顯著升高，可以考慮進行瓣膜置換術(Ⅱa級推薦)。NT-proBNP>4 050 ng/L的截斷值仍然是本研究中嚴重AS病人PH的可靠預測指標，NT-proBNP正常范圍值不適合于本組病人，因為所有入選病人左心室充血壓力均長期升高，半數病人為NYHA功能3～4級，幾乎所有病人NT-proBNP均高于正常范圍。GDF-15是一種應激反應性細胞因子，其表達在心肌細胞中受到各種應激源的上調，包括壓力負荷的不斷增加[21]。越來越多的研究表明，GDF-15可用于心血管疾病危險分層和藥物或心臟手術治療預后評估的新的生物標志物[22-23]。有報道[24]認為，在經導管AVR病人中，GDF-15水平在預測風險方面優于NT-proBNP。本研究中，GDF-15值> 3 403 pg/mL是PH的獨立預測因子(P<0.01)，GDF-15與PSP呈中度相關。無論是單獨使用GDF-15或NT-proBNP，還是同時使用這兩種生物標志物，都可以提高AS病人的診斷準確性。

盡管如此，本研究樣本量相對較小，統計學難免存在偏差。另外，未使用無創心導管測量左心室充盈壓和肺動脈壓。綜上，左心室舒張功能障礙和生物標志物水平升高在預測嚴重AS病人PH發生發展方面具有很重要價值。左心室舒張功能參數與生物標志物水平可用于尋找高危無癥狀的重度AS病人，為重度AS病人在發生PH前進行早期手術治療提供依據。