胰島素樣生長因子-1(IGF-1)與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系研究

陳士光，賴璐華，鄧珊珊，周海洋

(柳州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 柳州 545000)

2型糖尿病(T2DM)已成為21世紀(jì)全球最大的醫(yī)療健康問題之一，隨著人民生活水平的改善，我國患者人數(shù)已超過1億，并且目前有明顯的年輕化趨勢(shì)[1]，2型糖尿病性周圍神經(jīng)病變(DPN)作為T2DM常見的慢性并發(fā)癥，是糖尿病神經(jīng)病變中最常見的一種，影響包括從脊神經(jīng)根到遠(yuǎn)端軸突的周圍神經(jīng)的各個(gè)急慢性病變，臨床表現(xiàn)主要為各種感覺異常，如肢體麻木感、蟻爬感、灼熱感、疼痛過敏等[2]，肢體遠(yuǎn)端感覺異常不但影響患者生活質(zhì)量，還容易加重肢端損傷及破潰風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前導(dǎo)致DNP的因素眾多，如微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激、山梨醇代謝障礙等多種機(jī)制[4]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是由人肝臟細(xì)胞合成和分泌的一種由70個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，對(duì)正常細(xì)胞生長發(fā)育、骨骼重建、血管再生、神經(jīng)生長等方面起著非常重要的作用[5]。有學(xué)者觀察到2型糖尿病患者隨著病程的延長，IGF-1水平伴隨著降低[6]，提示IGF-1可能參與了DNP的發(fā)生，本文將探討IGF-1是否參與DPN及其可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2020年1月～2020年6月在我院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者84例，男44例，女40例，年齡在28～73歲。納入標(biāo)準(zhǔn)2017年《中國2型糖尿病防治指南》中周圍神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。將研究對(duì)象分為T2DM組、DPN組。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能不全、其他內(nèi)分泌疾病、感染、腫瘤、自身免疫性疾病等其他疾病所致的神經(jīng)病變。本次研究經(jīng)過柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，所有參與者均簽署知情同意書。

1.2方法：收集所有納入研究病例的一般資料及生化指標(biāo)，包括性別、年齡、T2DM病程、體重指數(shù)[(BMI)，體重(kg)/身高2(m2)]、收縮壓、舒張壓。禁食12 h后抽取IGF-1水平、空腹血糖(FPG)、總膽固醇TC、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽汁酸(TBA)、同型半胱氨酸(HCY)、乳酸、尿酸(UA)水平。

2 結(jié)果

2.1兩組一般情況比較：DPN組的年齡、病程、血壓高于T2DM組，BMI低于T2DM組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組各生化指標(biāo)比較：DPN組與T2DM組相比，IGF-1、UA水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HbA1C、TC、LDL-C、HCY、乳酸水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3IGF-1與有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行pearson相關(guān)性分析：IGF-1與同型半胱氨酸負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與尿酸呈正相關(guān)(P<0.05)。與糖化血紅蛋白、總膽固醇、LDL、乳酸無相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表3 IGF-1與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

T2DM可以引起多種急性、慢性、局灶性或彌漫性神經(jīng)病變，其中最常見的是周圍神經(jīng)病變，占糖尿病神經(jīng)病變的75%左右[2]，其他神經(jīng)損傷如多發(fā)性單神經(jīng)炎、顱神經(jīng)病變等相對(duì)少見。作為微血管并發(fā)癥的DPN可引起各種感覺異常，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加肢端皮膚損傷的風(fēng)險(xiǎn)。IGF-1作為一種人體內(nèi)單鏈結(jié)構(gòu)的堿性多肽，通過與細(xì)胞上的IGF受體結(jié)合而發(fā)揮重要的生物作用，不但能促進(jìn)外周組織利用葡萄糖，控制血糖水平，增加胰島素的敏感性，產(chǎn)生降血糖效應(yīng)，同時(shí)其還可促進(jìn)及誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化、神經(jīng)生長、血管再生等[8]，閆園園等發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病病程的延長，IGF-1水平逐漸下降，并伴隨著糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[6]，而IGF-1不但具有誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞分化和再生的能力，還對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有明顯的營養(yǎng)和修復(fù)作用[9]。本研究結(jié)果顯示DPN組的IGF-1水平較T2DM組明顯降低，提示IGF-1作為體內(nèi)重要的合成代謝因子，其水平降低參與了DPN的發(fā)生。對(duì)各組生化指標(biāo)相關(guān)分析顯示DPN患者IGF-1的水平與尿酸水平正相關(guān)，與同型半胱氨酸水平負(fù)相關(guān)。

尿酸是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，參與炎性反應(yīng)并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激等疾病進(jìn)程，既往認(rèn)為其對(duì)機(jī)體有害無益，但目前有證據(jù)顯示尿酸是機(jī)體重要的內(nèi)源性水溶性抗氧化劑，發(fā)揮類似于維生素C的作用，能夠清除單線態(tài)氧分子，氧自由基和過氧亞硝酸鹽分子[10]。體內(nèi)外研究表明，尿酸分子起著促氧化劑和抗氧化劑雙重作用。Cutler RG等發(fā)現(xiàn)在代謝和應(yīng)激條件下，尿酸通過清除過亞硝酸鹽和羥基自由基，使蛋白硝基化和脂質(zhì)過氧化水平降低，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷起到保護(hù)作用[11]。本研究顯示在DPN患者IGF-1水平與尿酸水平呈正相關(guān)，與Wan Q L等研究[12]結(jié)果相一致，推測(cè)其機(jī)制可能是DPN患者IGF-1水平降低，導(dǎo)致合成代謝和分解代謝均降低，尿酸水平降至正常低值或低于正常值，抗氧化能力降低，誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)皮損傷及氧化應(yīng)激[13]，同時(shí)也提示尿酸在一定范圍內(nèi)的升高可能是對(duì)氧化應(yīng)激做出的適應(yīng)性反應(yīng)，幫助機(jī)體盡快清除氧化廢物。回顧性分析顯示DPN發(fā)生率隨著血清尿酸水平的升高先降低后升高，其發(fā)病率與尿酸水平形成V型曲線，隨著尿酸水平的降低，增加周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，因此，提示我們尿酸不是越低越好，對(duì)于DNP患者，適當(dāng)?shù)靥岣吣蛩崴娇赡苡欣诒Ｗo(hù)周圍神經(jīng)細(xì)胞免遭氧化損傷。

眾所周知，同型半胱氨酸作為人體非必需氨基酸，是半胱氨酸和蛋氨酸在循環(huán)中產(chǎn)生的中間代謝物，一方面其提供甲基以供合成多種活性物質(zhì)并參與多種蛋白質(zhì)的合成[15]，另一方面其水平過高則影響低密度脂蛋白的氧化、誘導(dǎo)血小板的聚集和活化、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成微循環(huán)障礙，是公認(rèn)的糖尿病微血管并發(fā)癥DPN的危險(xiǎn)因素[16]。本研究結(jié)果顯示，DPN患者隨著IGF-1的降低，同型半胱氨酸水平升高，兩者呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，與Hekimsoy Z等研究[17]結(jié)果相一致。其可能機(jī)制是DPN患者IGF-1水平降低，合成代謝減慢，而為蛋白質(zhì)合成過程中提供甲基的同型半胱氨酸需求減少，導(dǎo)致堆積；同時(shí)由于糖尿病患者營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙，如葉酸和維生素B12的降低，將導(dǎo)致同型半胱氨酸代謝障礙，出現(xiàn)同型半胱氨酸血癥，而韓萍等對(duì)神經(jīng)退行性病變患者補(bǔ)充葉酸和維生素B12，不但能降低HCY，還能升高IGF-1水平[18]。提示對(duì)于DPN患者補(bǔ)充維生素B12等不但能為神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)提供原料，同時(shí)也能降低同型半胱氨酸水平，保護(hù)微血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而降低DPN的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，DPN病因復(fù)雜，而IGF-1作為機(jī)體內(nèi)重要的促合成激素，起著至關(guān)重要的作用，其發(fā)病機(jī)制可能是隨著糖尿病患者體內(nèi)IGF-1降低，一方面導(dǎo)致同型半胱氨酸代謝障礙，血管內(nèi)皮損傷及微血栓形成，出現(xiàn)微血管并發(fā)癥DPN；另一方面導(dǎo)致尿酸水平過度下降，抗氧化損傷能力減弱，周圍神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激增加，共同導(dǎo)致DPN的發(fā)生。