布地奈德福莫特羅吸入劑對慢性阻塞性肺疾病伴哮喘患者肺功能、炎性反應及同型半胱氨酸水平的影響

袁海兵

(湖南省益陽市安化縣人民醫院呼吸與危重癥醫學科，湖南 益陽 413500)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及支氣管哮喘(哮喘)均為臨床中的常見病及多發病，二者通暢多合并存在。由于COPD伴哮喘可長期反復性發作，加重了患者的氣流受限程度，降低了患者的肺功能，對患者日常工作及生命質量造成嚴重影響[1-2]。臨床相關研究[3]指出，炎性因子參與了COPD伴哮喘的病理進程，炎性反應程度與COPD伴哮喘患者肺功能持續減退密切相關。COPD患者致肺內氧化產物明顯提高，同型半胱氨酸(Hcy)水平異常升高會加重氧化應激反應，從而加重了患者的病情[4]。因此，減輕炎性反應及降低Hcy水平有利于改善COPD伴哮喘患者的病情。臨床應用鎮咳劑、抗氧化劑、氨茶堿類等藥物可以緩解COPD伴哮喘患者的臨床癥狀。隨著對COPD伴哮喘生理病理、臨床癥狀以及發病機制研究逐步深入，越來越多的病理特點被闡明。本研究分析了布地奈德福莫特羅吸入劑對COPD伴哮喘患者肺功能、炎性反應及Hcy水平的影響，旨在為臨床提供參考依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2018年5月～2019年2月收治的COPD伴哮喘患者76例作為研究對象，入選標準：①COPD均符合《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》中的診斷標準[5]，哮喘均符合《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標準[6]；②入組前1個月內均未接受過糖皮質激素或β2受體激動劑治療；③第1秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)在70%以下；④支氣管舒張試驗為陽性。排除標準：①嚴重心肝腎功能不全者；②伴有糖尿病或者其他器質性疾病者；③合并惡性腫瘤、膀胱頸梗阻或者前列腺增生者；④對本研究用藥過敏者；⑤患者或者家屬不同意本次研究者。本研究經醫院倫理委員會研究同意，并與患者及家屬簽署知情同意書。兩組患者性別、病程、年齡以及受教育年限等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：兩組患者入院后均接受常規檢查以及哮喘控制測評(ACT)、慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)測評，囑患者減少運動負荷并戒煙戒酒，給予吸氧及家庭氧療。對照組患者給予常規治療，包括鎮咳劑、氨茶堿類、抗感染以及抗膽堿藥物等。在常規治療基礎上，研究組患者加用布地奈德福莫特羅粉吸入劑(瑞典 AstraZeneca AB，注冊證號：H20090774，規格160 μg/4.5 μg吸，120吸/支)治療，2次/d，2吸/次。兩組患者均治療6個月。

1.3觀察指標：治療前后，比較兩組患者的肺功能、ACT評分、CAT評分以及血清Hcy、白細胞介素-5(IL-5)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平。通過日本捷斯特公司生產的HI801型肺功能儀檢測患者的FEV1、FVC、呼氣高峰流速(PEF)、吸氣分數(IC/TLC)、一氧化碳彌散量(DLCO)以及殘總比(RV/TLC)。分抽取患者靜脈血5 ml，離心后提取上層血清，通過酶聯免疫吸附法測定IL-5、TNF-α、hs-CRP水平，通過酶循環法測定Hcy水平，所需試劑盒均由柏定生物工程公司提供，嚴格按照試劑盒說明進行操作。ACT共有5個問題組成，每個問題包含5個選項，分值分別為0～5分，總分為0～25分，得分越高表示患者病情控制越好[7]。CAT共包括6個主觀指標及2個耐受力指標，采取6級評分法(0～5分)，總分為0～40分，得分越高表示患者病情越嚴重[8]。記錄兩組患者急性加重的發生次數以及便秘、心悸、口干等不良反應發生情況。

2 結果

2.1兩組患者治療前后血清炎性因子及Hcy水平比較:治療6個月后，兩組患者血清Hcy、IL-5、TNF-α及hs-CRP水平均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組患者血清Hcy、IL-5、TNF-α及hs-CRP水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清炎性因子及Hcy水平比較

2.2兩組患者治療前后ACT、CAT評分以及急性加重次數比較：治療6個月后，兩組患者ACT評分顯著高于治療前，CAT評分以及急性加重次數均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組患者ACT評分顯著高于對照組，CAT評分以及急性加重次數均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3兩組患者治療前后肺功能比較：治療6個月后，兩組患者PEF、FEV1、FVC、IC/TLC、DLCO均顯著高于治療前，RV/TLC均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組患者PEF、FEV1、FVC、IC/TLC、DLCO均顯著高于對照組，RV/TLC顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后ACT、CAT評分以及急性加重次數比較

表4 兩組患者治療前后肺功能比較

2.4不良反應比較：研究組患者出現便秘、心悸各1例，口干2例，煩躁1例，不良反應發生率為13.16%(5/38)；對照組患者出現心悸2例，口干、便秘各1例，不良反應發生率為10.53%(4/38)；兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.126，P>0.05)。

3 討論

COPD伴哮喘的發病機制目前尚未完全清楚，不過COPD伴哮喘患者往往兼有COPD及哮喘的病理特征，一般認為可能與可逆性氣流受限、氣道重塑、氣道高反應性以及支氣管痙攣相關[9]。COPD伴哮喘多見于中老年人群，隨著年齡增長發病率呈遞增趨勢。相較于單純COPD或者哮喘，COPD伴哮喘治療難度更大，對于部分患者而言常規治療難以控制病情進展。

布地奈德福莫特羅吸入劑為長效β2受體激動劑與吸入型糖皮質激素的復合制劑，布地奈德具有較好的抗炎作用，福莫特羅能夠顯著改善肺功能，因而布地奈德福莫特羅吸入劑兼具有強效的舒張氣管、抗毒、抗炎等功效[10]。布地奈德福莫特羅吸入劑為多劑量的吸入制劑，解決了多次用藥的問題，有助于提高患者的用藥依從性。國內研究[11-12]指出，布地奈德福莫特羅吸入劑對支氣管擴張、中重度支氣管哮喘以及COPD患者均可以表現出顯著的改善肺功能的效果，減輕了患者的病情，且無嚴重不良反應發生。本研究結果顯示，治療6個月后兩組患者肺功能均得到明顯改善，而研究組患者改善更加顯著，說明在常規治療基礎上加用布地奈德福莫特羅吸入劑治療，能夠進一步提高COPD伴哮喘患者的肺功能。其原因可能為布地奈德可以對白三烯水平進行調節，且促進福莫特羅有效提高了細胞內環磷酸腺苷的水平，使得細胞內鈣離子水平降低，從而改善了患者的平滑肌功能，最終改善了肺功能[13]。

文獻報道[14]，中性粒細胞、淋巴細胞以及巨噬細胞浸潤氣道，炎性因子大量釋放并參與了COPD伴哮喘的病理進程。IL-5主要是由單核巨噬細胞所產生，可以促進T淋巴細胞的增殖分化，進而誘導抗體產生，使得hs-CRP大量釋放，為機體急性炎性反應的誘發劑。TNF-α主要是由單核巨噬細胞及中性粒細胞所產生，可以促進白三烯、前列腺素等的合成與釋放，進而加重了炎性反應。吳明景等的研究[15]指出，hs-CRP、TNF-α與COPD患者的病情密切相關。有研究指出，COPD患者血清Hcy水平顯著高于健康人群。COPD患者心血管事件發生率較高，這也是造成患者病情加重甚至死亡的一個重要原因。高水平Hcy可以對血管內皮細胞合成進行抑制，導致活性氧及自由基大量產生，進而造成內皮細胞損傷的發生；另外，高水平Hcy能夠降低抗凝血酶活性，進而使得血小板黏附大量聚集，造成血栓形成[16]。本研究結果發現，研究組患者血清IL-5、TNF-α、hs-CRP及Hcy水平均顯著低于對照組，說明加用布地奈德福莫特羅吸入劑治療后可以顯著降低患者的炎性反應和Hcy水平；另外，研究組患者ACT評分顯著高于對照組，CAT評分以及急性加重次數均顯著低于對照組，說明布地奈德福莫特羅吸入劑能夠顯著改善患者的臨床效果，減輕病情程度。布地奈德福莫特羅吸入劑可以抑制COPD伴哮喘患者支氣管平滑肌黏膜的炎性反應，并緩解了黏膜下腺體的增生以及呼吸道平滑肌的痙攣程度，減輕了支氣管擴張，因而能夠減少急性加重次數。兩組患者不良反應發生率相近，說明在常規治療基礎上加用布地奈德福莫特羅吸入劑并未加重不良反應，患者可耐受治療。

綜上所述，相較于常規治療，加用布地奈德福莫特羅吸入劑治療后能夠顯著改善COPD伴哮喘患者的臨床癥狀、炎性反應程度及肺功能，降低了血清Hcy水平，且未加重不良反應，值得臨床重視。