原研伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期3個(gè)月、6個(gè)月分子生物學(xué)反應(yīng)對(duì)預(yù)后評(píng)估及制定有效治療方案的意義

王 寧，杜 新，張曉瀚，朱錦燦

(1.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518106；2.深圳市第二人民醫(yī)院，深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 深圳 518035)

以甲磺酸伊馬替尼(IM)為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為初發(fā)CML患者的初始治療，這一觀點(diǎn)得到了廣泛的認(rèn)同,雖然伊馬替尼仿制品批準(zhǔn)上市，目前我國(guó)仍有接近2/5的CML-CP患者選擇原研伊馬替尼一線治療。分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測(cè)是評(píng)估治療反應(yīng)和微小殘留病灶/復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的重要手段，BCR-ABL1IS降低的水平和時(shí)間影響無(wú)進(jìn)展生存。Hanfstein等的研究[1]描述了原研伊馬替尼治療CML-CP患者3月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄水平對(duì)疾病的預(yù)后意義。目前國(guó)產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期早期療效及預(yù)后有所報(bào)道[2]，但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)原研伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期EMR對(duì)疾病的預(yù)后價(jià)值報(bào)道較少。本研究目的是評(píng)估格列衛(wèi)一線治療的CML-CP患者3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄本水平，驗(yàn)證EMR對(duì)疾病預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析2014年8月～2016年7月深圳市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科初診的71例CML-CP患者資料，所有CML-CP患者疾病診斷和分期符合中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南(2016年版)[3]：年齡≥18歲，格列衛(wèi)治療≥3個(gè)月，無(wú)重要臟器功能損害，除羥基脲外未接受其他任何抗CML治療。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2評(píng)估指標(biāo)：通過(guò)查閱病歷、門(mén)診隨診、電話隨訪的方式，記錄患者一般特征，Sokal評(píng)分，統(tǒng)計(jì)3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS，隨訪時(shí)間內(nèi)累積CCyR率、累積MMR率。根據(jù)EMR 3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%、6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS<1%分組，比較EMR與非EMR組間累積CCyR率、累積MMR率、EFS率。

1.3有效性評(píng)估及標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南(2016年版)[3]: CCyR指無(wú)Ph+染色體中期分裂象；MMR指BCR-ABL1IS≤0.1%；EFS時(shí)間：從開(kāi)始使用格列衛(wèi)治療到發(fā)生任何事件(失去完全分子學(xué)和/或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，進(jìn)展到加速期階段，轉(zhuǎn)換為任何其他治療方式)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier曲線描述EFS，并用Log rank檢驗(yàn)；EMR與非EMR組間累積CCyR率、累積MMR率的比較分析用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者特征：本研究共納入71例格列衛(wèi)初始治療的CML-CP 患者，其中男 48例(67.6%)，女 23例(32.4%)，年齡21～86歲，中位年齡43歲，Sokal評(píng)分低危42例(59.2%)，中危19例(26.7%)，高危10例(14.1%)。所有患者格列衛(wèi)起始劑量為400 mg，口服1次/d，隨訪時(shí)間4～48個(gè)月，中位時(shí)間18個(gè)月。共有9例轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療，尼洛替尼用量為400 mg口服，2次/d。

2.2治療3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄本水平及反應(yīng)率：71例患者均格列衛(wèi)治療≥3個(gè)月，其中46例(64.8%)BCR-ABL1IS≤10%，25例(35.2%)BCR-ABL1IS>10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(64.8% vs 35.2%，P<0.001)。獲得EMR的患者累積MMR率和累積CCyR率明顯優(yōu)于BCR-ABL1IS>10%的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95.7% vs 65.0%，P=0.001；95.7% vs 60.0%，P<0.001)。見(jiàn)表1。BCR-ABL1IS>10%患者中，1例患者在格列衛(wèi)治療4個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換為尼洛替尼，4例患者在格列衛(wèi)治療5個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換為尼洛替尼。

表1 3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄本水平分層及結(jié)果[例(%)]

2.3治療6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄本水平及反應(yīng)率：6個(gè)月時(shí)有66例患者可供評(píng)估，其中43例(65.1%)BCR-ABL1IS<1%，23例(34.9%)BCR-ABL1IS≥1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(65.1% vs 34.9%，P<0.001)；獲得EMR患者累積MMR率和累積CCyR率優(yōu)于BCR-ABL1IS≥1%的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90.5% vs 50.0%，P<0.001；92.9% vs 60.0%，P=0.002)。見(jiàn)表2。BCR-ABL1IS<1%患者中，1例格列衛(wèi)治療9個(gè)月后失去MMR，轉(zhuǎn)換為尼洛替尼；BCR-ABL1IS≥10%患者中，3例分別于格列衛(wèi)治療8個(gè)月、9個(gè)月、16個(gè)月后轉(zhuǎn)換為尼洛替尼。

表2 6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄水平分層及結(jié)果[例(%)]

2.4EMR狀態(tài)和生存：隨訪后治療3個(gè)月時(shí)獲得EMR患者EFS優(yōu)于BCR-ABL1IS>10%的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)；治療6個(gè)月時(shí)獲得EMR患者EFS優(yōu)于BCR-ABL1IS≥1%的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)圖1、圖2。9例(12.7%)轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療后，1例患者治療失敗，8例達(dá)MMR患者中，有2例于3個(gè)月、1例于4個(gè)月后失去MMR。見(jiàn)表3。

圖1 治療3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%和BCR-ABL1IS>10%患者EFS

圖2 治療6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS<1%和BCR-ABL1IS≥1%患者EFS

表3 9例轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療患者的療效及隨訪情況

3 討論

國(guó)外較多文獻(xiàn)報(bào)道了原研伊馬替尼(格列衛(wèi))治療CML-CP患者3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的分子學(xué)反應(yīng)，ENESTnd研究中[4]，原研伊馬替尼組264例新診斷CML-CP患者，3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%的患者比例為67%。DASISION研究[5]結(jié)果顯示，原研伊馬替尼治療260例新診斷CML-CP患者，3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%的患者比例為64%。Kim等報(bào)道了原研伊馬替尼治療CML-CP 6個(gè)月時(shí)的分子學(xué)反應(yīng)，173例患者中，54.1%的患者BCR-ABL1IS≤1%[6]。本研究中3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%的患者比例為64.8%，跟上述報(bào)道基本相同。6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS<1%的患者比例為65.1%，比國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的比例偏高。3個(gè)月時(shí)，46例(64.8%)BCR-ABL1IS≤10%，25例(35.2%)BCR-ABL1IS>10%(64.8% vs 35.2%：P<0.001)。獲得EMR患者累積MMR率和累積CCyR率優(yōu)于BCR-ABL1IS>10%的患者(95.7% vs 65.0%：P=0.001和 95.7% vs 60.0%：P<0.001)；6個(gè)月時(shí)，43例(65.1%)BCR-ABL1IS<1%，23例(34.9%)BCR-ABL1IS≥1%(65.1% vs 34.9%：P<0.001)；6個(gè)月時(shí)獲得EMR患者累積MMR率和累積CCyR率優(yōu)于BCR-ABL1IS≥1%的患者(90.5% vs 50.0%：P<0.001和 92.9% vs 60.0%：P=0.002)；3、6個(gè)月獲得EMR患者無(wú)病生存(EFS)率優(yōu)于非EMR患者(P=0.011和P<0.001)，以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明EMR對(duì)格列衛(wèi)初始治療的CML-CP有著重要的預(yù)后價(jià)值。在以往的研究中，3個(gè)月時(shí)能獲得EMR的患者有更優(yōu)越的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子反應(yīng)[7]，并且預(yù)后良好[8]。我們的研究也是如此，3、6個(gè)月時(shí)獲得EMR的患者累積MMR率、累積CCyR率和EFS明顯優(yōu)于非EMR的患者。Lapusan等研究表明3或6個(gè)月未獲得EMR的患者，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更大[9]。

2013年歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)(ELN)[10 ]CML管理推薦： 新診斷CML-CP患者應(yīng)用TKI治療的最佳療效反應(yīng)(optimal response，OR)為3個(gè)月時(shí)Ph+細(xì)胞≤35%和(或)BCR-ABL1IS≤10%；6個(gè)月時(shí)達(dá)到CCyR和(或)BCR-ABL1IS<1%。根據(jù)ELN指南，3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS>10%視為警告，6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS為1%～10% 和>10%，分別視為警告和失敗。目前對(duì)于3、6個(gè)月治療警告或者失敗的患者是否早期進(jìn)行TKI轉(zhuǎn)換，仍然存在爭(zhēng)議，有臨床研究[11]提示依據(jù)3個(gè)月時(shí)分子學(xué)反應(yīng)的情況決定是否轉(zhuǎn)換TKI。也有人認(rèn)為雖然暫時(shí)不建議調(diào)整治療方案，但需要謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)。本研究中依據(jù)患者意愿，3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS>10%患者中，有1例患者在格列衛(wèi)治療4個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換為2代TKI，4例患者在5個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換為2代TKI，6月時(shí)BCR-ABL1IS≥10%患者中，有3例分別于8個(gè)月、9個(gè)月、16個(gè)月后轉(zhuǎn)換為2代TKI。共9例(12.7%)轉(zhuǎn)換為尼洛替尼治療的患者，中位隨訪18(12～27)個(gè)月，有1例一直未達(dá)到MMR，有3例最終失去MMR，對(duì)于該類(lèi)患者，建議重新遺傳學(xué)及BCR-ABL1區(qū)點(diǎn)突變檢查，特別是達(dá)沙替尼和尼洛替尼不能控制的突變，有條件的患者盡快行造血干細(xì)胞移植(HSCT)。

IM治療CML雖然顯示了突出的療效，仍有約15%～20%患者治療失敗。有些患者治療達(dá)到MMR后仍可喪失MMR，喪失MMR或BCR-ABL1IS水平增高提示疾病復(fù)發(fā)。如何提高OR率和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，是CML治療的關(guān)鍵，3、6個(gè)月EMR預(yù)示較高的累積MMR率、累積CCyR率和EFS率，是良好的預(yù)后指標(biāo)，可以作為早期治療調(diào)整的參考。