卒中：回眸2020

王擁軍，熊云云，楊佳蕾，李光碩，閆然，王文潔，甕佳旭，上官藝

2020年，2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）肆虐全球，給全世界人民帶來了沉重的打擊。同時，全球的醫務工作者臨危受命奔赴一線，為世界人民筑起了健康的防護墻。

難能可貴的是，在如此艱難的時期，國內外醫學界的同道為我們貢獻了諸多意義非凡的研究結果。在2021年初，讓我們回眸2020，共同梳理過去一年在卒中領域影響深遠的基礎和臨床研究，把握卒中發展的新方向。

1 卒中疾病負擔日益加重，中國依然是重災區

2020年10月，2019全球疾病負擔組（Global Burden of Diseases，GBD）公布了1990-2019年全球204個國家和地區，369種疾病負擔的調查結果[1]。結果顯示，30年間，卒中的疾病負擔從1990年的第5位上升至2019年的第3位（圖1）。從年齡分布來看，過去30年間，50～74歲及75歲以上人群中，卒中的疾病負擔一直保持全球第2位，這提示卒中負擔主要來自于中老年患者。

2020年7月，澳大利亞學者利用2016 GBD及其他開放數據庫的數據，創建了一個可反映終生卒中風險的交互式地圖，地圖顏色的深淺反映風險大小。數據顯示25歲以后全球終生卒中風險為24.9%[95%不確定度區間（uncertainty interval，UI）23.5～26.2]，其中風險最高的是中國（39.3%，95%UI37.5～41.1）[2]。除此之外，2020年2月，流行病學專家Valery L Feigin教授團隊[3]對2017年GBD數據進行了分析：2017年全球卒中年齡標化發病率為150.5/10萬，中國為226/10萬；患病率較高的主要有中國、俄羅斯等遠東地區國家，其患病率為（1738～1920）/10萬人年；然而，中國的死亡率和卒中傷殘調整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）均處于中等水平，其主要原因是遠東地區一級預防欠佳，腦血管病發病年齡低，患者相對年輕，所以結局相對較好。

從時間過程縱向來看，1990-2019年，全球卒中患病率、發病率逐年增加，與卒中相關的傷殘、死亡率在經歷了21世紀初的一段平穩期后同樣呈現逐漸升高趨勢。在不同卒中亞型中，缺血性卒中占64.9%，原發性顱內出血占26.2%，蛛網膜下腔出血僅占8.9%。對于中國而言，缺血性卒中疾病負擔仍然在全球位居第一，蛛網膜下腔出血的年齡標化發病率、患病率也均為全球最高，但原發性顱內出血疾病負擔較北美地區低。以上數據均提示中國的卒中負擔具有發病時間早，發病人數和患病人群龐大的特點，且未來缺血性卒中在中國的疾病負擔將會越來越大。

圖1 1990-2019年全球影響傷殘調整生命年前25項病因及排名[1]

2020年9月，中國國家神經系統疾病臨床醫學研究中心（China National Clinical Research Center for Neurological Diseases）發布的《中國卒中報告2019》公布了中國居民卒中相關的流行病學數據，這也是自1949年以來中國首次面向全球公布我國卒中流行病學數據[4]。報告數據顯示，2018年中國卒中的死亡率為149.49/10萬，造成了157萬人死亡，占總死亡人數的22.33%，在所有死亡原因中位列第三。城市和農村居民的卒中死亡率分別為128.88/10萬和160.19/10萬，為城市居民的第3位死因和農村居民的第2位死因。過去30年間，中國卒中死亡率的增長速度超過了世界上很多國家，人口老齡化是主要原因之一。中國卒中的年齡標化發病率為246.8/10萬人年，其中農村居民（298.2/10萬人年）高于城市居民（203.6/10萬人年）。1990-2017年，全年齡組卒中DALYs每10萬人口絕對數和百分率均明顯增長。在2017年，卒中取代下呼吸道感染和新生兒疾病，成為中國全年齡組DALYs的首位原因。

未來，中國面臨著降低卒中發病率、死亡率和疾病負擔等各方面的挑戰，涉及卒中預防、治療、康復等多個領域。

2 缺血性腦水腫源于腦脊液內流，腦淋巴系統起重要作用

卒中的不良結局主要有3個，一是卒中復發，干預策略是二級預防藥物及對應干預靶點；二是致殘，干預方式主要是再灌注治療，包括機械取栓和靜脈溶栓，以及神經保護藥物治療；三是死亡，卒中患者的早期死亡原因主要包括腦水腫和其他顱內并發癥，晚期死亡原因主要是全身并發癥。

針對腦水腫的治療是降低早期死亡風險最重要的環節。目前對抗腦水腫的藥物主要是糖皮質激素和高滲溶液等，但均缺乏循證醫學證據支撐，且不良反應較多，因此需要尋求新的腦水腫治療靶點和藥物。

目前認為腦水腫分為早期的細胞毒性水腫和晚期血管源性水腫。參與兩種水腫形成機制的關鍵分子很可能成為抗水腫藥物的作用靶點。在血管源性水腫機制中，基質金屬蛋白酶尤其是MMP-9和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）的升高會導致血管內皮細胞緊密連接崩潰，破壞血腦屏障，致使液體進入組織間隙造成水腫。因此，MMPs和VEGFs均可能作為治療血管源性水腫的靶點。對于細胞毒性水腫，目前主要的干預靶點為水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）及Na+-K+-ATP泵，其中針對AQP4的研究在過去20年間進展最快。AQP4主要表達于毛細血管周圍的星形膠質細胞突起中，通過調節進出腦實質的水流量，在腦水平衡中發揮關鍵作用，通過抑制AQP4可以抑制腦水腫。目前尋找以AQP4為靶點的治療細胞毒性水腫的藥物已成為重要的研究方向。

2012年，Maiken Nedergaard和Jeffrey Iliff團隊[5]采用雙光子成像技術發現大腦內存在腦內淋巴系統，該系統可以協助清除大腦代謝產物。2015年，Jonathan Kipnis和Antoine Louveau等[6]首次揭示了腦膜存在淋巴管聯通腦內淋巴循環和外周淋巴系統，進一步更新了人們對腦淋巴循環的認識。

針對AQP4與腦水腫的問題，2020年，哥本哈根大學Maiken Nedergaard和Yuki Mori團隊[7]聚焦于腦內淋巴系統，研究了缺血性卒中后腦脊液與腦水腫的關系。該研究通過同位素示蹤，采用MRI、放射性標記以及多光子成像技術觀察小鼠急性缺血性卒中模型，發現在腦缺血后早期的神經元擴散式去極化引起腦微血管收縮，腦脊液迅速流入增寬的血管周圍間隙，腦內淋巴系統穩態失衡，引起離子水平升高、液體潴積、腦組織腫脹。去極化電波在腦缺血后的幾天甚至幾周內持續存在，進而加劇腦組織損傷。在這個過程中，星形膠質細胞表面的AQP4參與調控腦脊液向腦實質內流，抑制AQP4可以減輕腦脊液內流引起的腦水腫（圖2）。這一新發現顛覆了既往對腦水腫形成機制的認識，提示以內淋巴系統為靶點，干預腦脊液向腦實質內流的腦保護策略可能減輕腦水腫及其繼發性損害，降低死亡風險，同時也提供了藥物治療腦水腫新的可能靶點。

圖2 腦脊液內流與腦水腫關系[7]

在這種背景下，臨床上腦脊液定量測定方法受到廣泛關注。2020年2月華盛頓大學設計了用人工智能（artificial intelligence，AI）自動定量測定腦缺血后及24 h后腦脊液的差值，間接定量分析腦水腫，據此實現對腦中線移位和腦疝的早期預測[8]。此外，Dhar等[9]完成了關于腦脊液減少與腦水腫關系的研究，認為腦脊液定量測定在未來會逐漸成為臨床判斷腦缺血后腦水腫程度的早期預測指標。

作為腦循環系統中的一個全新的概念，腦內淋巴系統，特別是其發育過程，其對腦脊液循環的影響機制及腦缺血后腦脊液內流進入血管周圍間隙的驅動力的研究可能會成為全球關注的重點。目前已證實腦內淋巴系統是血腦屏障破壞及某些退行性疾病如阿爾茲海默病發病機制中非常重要的環節。在影像學方面，許多研究人員試圖利用MRI來可視化腦內淋巴系統和腦膜淋巴管的結構和功能，Naganawa教授[10]在2020年11月公布了應用靜脈注射造影劑MRI得到的腦內淋巴系統的影像。雖然這一技術尚不夠成熟，但已經成為國內外腦內淋巴系統的研究熱點。

隨著神經影像技術的應用，腦內淋巴系統、腦脊液內流引起腦水腫的機制逐漸被人們認知，未來應針對相應靶點來尋找新的抗水腫藥物，這將為腦血管病及其他神經系統疾病的診療帶來變革性影響。

3 血管內治療五周年，機械取栓再添中低收入國家證據

缺血性卒中后再灌注治療，特別是經動脈的機械取栓治療，在2020年2月被世界卒中組織主席Marc Fisher教授評為近十年來全球腦血管病最重要的進展。

動脈再灌注治療包括缺血性卒中發病后早時間窗（6 h內）以及晚時間窗（6～24 h）內的治療。早時間窗再灌注治療的證據主要來源于2015年。在2015年前，對于早時間窗再灌注治療的探索已經開始了20年。1995年的NINDS研究探索靜脈rt-PA（阿替普酶）溶栓，PROACT開始探索動脈內阿替普酶溶栓。2004年美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了第一代取栓裝置MERCI用于臨床；2007年批準了第二代取栓裝置Penumbra；2012年批準了第三代取栓裝置Solitaire。雖然FDA已經批準相關器械用于臨床，但是在2015年之前，機械取栓一直沒有陽性的循證醫學證據，直到2015年幾項大型取栓臨床研究的公布為早時間窗再灌注治療提供了有力的循證醫學證據。2018年，晚時間窗再灌注治療也獲得了陽性證據。

遺憾的是，以上所有證據都是在發達國家優渥的醫療背景下獲得，包括美國、澳大利亞和歐洲，發展中國家的相關循證醫學證據一直寥寥無幾。事實上，在真實世界中，發達國家和發展中國家的醫療背景大相徑庭。2015年AHA指南推薦的再灌注治療流程都是基于發達國家的醫療條件，這些流程能改善患者結局也與發達國家優渥的醫療條件息息相關。

2020年Lancet雜志發表了兩篇重磅評論文章，分別總結了高收入國家卒中干預體系的理想化狀態和中低收入國家卒中干預體系面臨的挑戰和機會[11-12]。發達國家的卒中急救流程改良基于8個關鍵節點（圖3），而發展中國家關于以上8個節點的研究證據少之又少。因此需要更多的在發展中國家醫療背景下卒中急救流程的研究證據。

在這種背景下，2020年6月，我們首次看到了中低收入國家取栓研究的結果。Raul Nogueira教授團隊[13]開展的RESILIENT研究共納入來自巴西境內12家醫院的前循環顱內大動脈閉塞的急性缺血性卒中患者。研究的設計與2015年發表的五大機械取栓研究相似，只是研究的背景從高收入國家改為中低收入國家，此外發病時間窗設置為8 h內，而不是2015年五大研究設置的6 h時間窗。

圖3 發達國家卒中急救流程的關鍵節點[11]

RESILIENT研究共納入了221例患者，其中取栓組111例（靜脈溶栓橋接取栓76例，直接取栓35例），對照組110例（靜脈溶栓79例，未靜脈溶栓31例），研究因取栓組90 d臨床結局（mRS評分）明顯優于對照組（OR2.28，95%CI1.41～3.69，P=0.001）而提前終止（圖4）。次要結局中，取栓組90 d mRS 0～2分比例優于對照組（OR2.55，95%CI1.34～4.88）。安全性方面，取栓組僅無癥狀性顱內出血率高于對照組，其余安全性終點在兩組間均無差異。研究最終證實在巴西的醫療體系下，機械取栓治療缺血性卒中的90 d結局優于單純藥物治療。

RESILENT研究本身在設計方面并無創新，但是難能可貴的是其解決了重要的臨床問題，在真實世界中，為發展中國家缺血性卒中患者的取栓治療提供了切實的循證醫學證據。

4 直接取栓號角吹響，但改寫指南和實踐的路仍很漫長

再灌注治療中，繞過靜脈阿替普酶溶栓直接取栓是介入領域備受關注的熱點問題。這一設想已經在心血管領域成功實現，能否在神經介入領域實現目前還是未知數。缺血性卒中再灌注治療的發展歷程有三個重大的研究節點，前兩個節點分別是1995年的NINDS研究奠定了靜脈溶栓治療的地位，2015年的MR CLEAN等研究結果奠定了靜脈溶栓橋接取栓治療的地位，第三個重大節點就是備受期待的直接取栓治療。2020年直接取栓治療研究獲得了較大的進展，但目前尚不能確定這個節點已經開啟。

2020年中國海軍軍醫大學附屬第一醫院（上海長海醫院）劉建民教授[14]牽頭進行的多中心隨機對照研究DIRECT-MT的結果發表在NEJM上。該研究采用非劣效試驗設計思路，入組發病4.5 h內的前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者，患者隨機接受阿替普酶靜脈溶栓橋接取栓治療或直接取栓治療，主要結局為90 d mRS。該研究共納入中國41家大型教學醫院的656例患者。研究最終證實了在90 d臨床結局方面，直接取栓組不劣于橋接治療組（mRS中位數：3分vs3分，OR1.07，95%CI0.81～1.40，P=0.04）（圖5），兩組的主要結局差值為7%，低于研究設計的非劣效界值20%，因此認為直接取栓在90 d的結局方面不劣于橋接取栓治療。同樣，次要終點和安全性結局方面兩組也未見明顯差異。該研究的最終結論為：對于發病4.5 h內的前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者，基于OR0.8的非劣效界值，單獨采用血管內機械取栓治療，患者的功能結局不劣于阿替普酶靜脈溶栓聯合血管內機械取栓治療。

圖4 RESILENT研究流程及臨床結局[13]

圖5 DIRECT-MT研究流程及90 d臨床結局[14]

DIRECT-MT研究結果發表后引發了大家對指南更改的猜測，諸多關于該研究的分析性文章進入了全球視野，其中最重要的是Stroke雜志在2020年底發表的述評。這篇文章評價了DIRECT-MT和SKIP兩項直接取栓的研究，提出了兩個結論：①目前的研究結果不足以否定橋接取栓中阿替普酶的作用；②如果將橋接取栓中的阿替普酶換成替奈普酶（tenecteplase，TNK），可能橋接治療效果會優于直接取栓。后一個觀點主要基于阿替普酶需要長達1 h的持續靜脈滴注所造成的院內延誤以及阿替普酶相比于TNK較低的再通率做出的推論。

2021年元旦，Stroke又發表了第二篇針對直接取栓治療的事后分析文章，這篇meta分析匯總了目前所有大型機械取栓研究中直接取栓和靜脈溶栓橋接取栓的患者數據，最終結論為橋接取栓有更好的臨床預后，更低的死亡率和更高的再通率，且不增加出血并發癥，因此支持指南繼續推薦橋接治療而非直接取栓作為前循環大血管閉塞性缺血性卒中的一線治療方法[15]。

由此可見，盡管直接取栓治療的研究獲得了陽性結果，但改寫指南還有很長的路要走。對橋接取栓治療的探索仍然很有價值，特別是使用TNK的探索。

DIRECT-MT研究在國際上發出了強有力的中國聲音，也是中國研究對國際腦血管病領域做出的巨大貢獻，同時也代表了近些年來中國研究在國際頂級學術期刊中越來越大的影響力。

5 橋接治療中的替奈普酶，最佳劑量基本確定

TNK是第三代溶栓藥物，具有半衰期長、特異性高、使用方便及不良反應少等特點。阿替普酶的半衰期是5 min，TNK的半衰期延長到17～24 min，直接一次性靜脈推注就足夠溶栓，溶栓效果也會更好。

2012年，澳大利亞的TAAIS研究首次證實了TNK相對于阿替普酶能為缺血性卒中患者帶來更高的血管再通率和更好的臨床結局，且不增加出血等不良事件的風險。隨后ATTEST、TEMPO-1及NOR-TEST研究結果的發表引起了業界對TNK的極大關注，TNK也成為最有可能取代阿替普酶的缺血性卒中靜脈溶栓藥物。

所有卒中領域關于TNK的證據大都來自于悉尼皇家墨爾本醫院。隨著靜脈溶栓橋接取栓治療成為缺血性卒中早期新的標準治療手段，皇家墨爾本醫院的Campbell團隊[16]開展了EXTEND-IA TNK研究，意在比較機械取栓前使用TNK（0.25 mg/kg）或阿替普酶對患者預后的影響，其結果發表在2018年NEJM上。作為橋接治療中TNK的第一項陽性結果研究，EXTEND-IA TNK研究直接改變了指南。

EX TEND-IA TNK研究在澳大利亞和新西蘭的13家醫院展開，最終入組202例發病4.5 h內且存在顱內大動脈閉塞的患者，阿替普酶組及TNK組各101例。雖然研究為非劣效性設計，但是最后結局顯示TNK組mRS 0～1分的比例較阿替普酶增加70%（OR1.7，95%CI1.0～2.8，P=0.04），達到了優效性。TNK組的早期神經功能改善（NIHSS）在72 h時也優于阿替普酶組。研究結論為：缺血性卒中患者在癥狀發生4.5 h內，機械取栓前使用TNK溶栓的再灌注率和功能結局優于阿替普酶，且不增加死亡或出血風險。這項研究為TNK提供了取栓時代的新證據，但是此研究并沒有確定TNK的最佳劑量。

2020年初，該團隊在EXTEND-IA TNK研究的基礎上公布了EXTEND-IA TNK 2的研究結果，確定了TNK在橋接治療領域的最佳劑量[17]。與EXTEND-IA TNK的研究設計一樣，EXTEND-IA TNK 2也是多中心、前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點研究，目的是解決高劑量（0.4 mg/kg）與低劑量（0.25 mg/kg）TNK在機械取栓治療中的有效性和安全性是否有差異的問題。最終該研究共納入澳大利亞27家中心300例發病4.5 h內的顱內大動脈閉塞性缺血性卒中患者，高、低劑量組各150例，結果顯示兩種劑量在有效性終點和安全性終點方面沒有統計學差異，包括充分再灌注（19.3%vs19.3%，RR1.03，95%CI0.66～1.61，P=0.89）及90 d功能獨立（mRS 0～2分：59%vs56%，RR1.08，95%CI0.9～1.29），以及死亡率、顱內出血等（表1）。該研究證實，對于顱內大血管閉塞的缺血性卒中患者，與TNK 0.25 mg/kg相比，0.4 mg/kg劑量并未為患者取得更佳的再灌注效果；在行機械取栓的大血管閉塞性缺血性卒中患者中，TNK 0.4 mg/kg劑量組與0.25 mg/kg劑量組90 d mRS 0～1分的患者比例無差異。

無論是在靜脈溶栓還是橋接治療中，用TNK取代阿替普酶的呼聲愈發高漲，目前全世界啟動了多項大型研究，包括TASTE研究（ACTRN12613000243718），ATTEST-2研究（NCT02814409）及NOR-TEST-2研究（NCT03854500）等。上述研究將帶來關于TNK最佳劑量的更多證據。

我國國家神經系統疾病臨床醫學研究中心也將陸續啟動3項大型研究。第一項是勃林格殷格翰公司的TNK Ⅲ期臨床試驗，研究目的是探索在中國TNK能否單獨用于缺血性卒中的靜脈溶栓。該研究同樣基于非劣效性設計，樣本量為872例，預計在2021年5月啟動，用2年的時間完成。第二項是廣東銘康公司的Ⅲ期臨床試驗TRACE Ⅱ，目前已經完成Ⅱ期臨床的劑量探索試驗（TRACE Ⅰ），結論與EXTEND-IA TNK研究一樣，在中國人群靜脈溶栓中，TNK劑量為0.25 mg/kg更合適（數據尚未發表），這個結論也將運用到Ⅲ期臨床試驗中。第三項是晚時間窗靜脈溶栓研究——TRACE Ⅲ，將運用國家中心自主研發的AI軟件評估對發病時間4.5～24 h，存在影像錯配的缺血性卒中患者使用0.25 mg/kg TNK溶栓是否有效。TRACE Ⅲ試驗與美國TIMELESS試驗（NCT03785678）平行開展，結果值得期待。另外，今年還將進行世貿天階制藥公司的TNK Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究。

6 影像指導發病時間不明卒中溶栓治療，組織窗而不是時間窗

靜脈溶栓是急性缺血性卒中有效的治療措施之一，但有嚴格的時間窗限定。隨著WAKE-UP研究結果的發表，利用影像學的組織窗代替傳統的時間窗來篩選能從靜脈溶栓治療中獲益的患者成為了再灌注治療領域的新熱點。通過影像學的錯配篩選出存在缺血半暗帶的患者，使超時間窗缺血性卒中患者的靜脈溶栓治療的有效性和安全性得到了一定程度的保障，同時也使發病時間不明的卒中患者接受靜脈溶栓成為可能。

表1 EXTEND-IA TNK 2有效性和安全性終點比較[17]

發病時間不明的缺血性卒中患者主要有兩類：一類是發病時間不明，國際上稱為無證人的卒中，另一類是醒后卒中。目前，國際上針對這兩類患者的靜脈溶栓治療一共有4項大型研究：WAKE-UP、EXTEND、THAWS和ECASS-4。Thomalla G?tz團隊[18]將這4項研究的數據進行了meta分析，以比較阿替普酶靜脈溶栓在發病時間不明卒中患者中的安全性與有效性，其結果發表在2020年Lancet雜志上。該meta分析的主要終點是90 d預后良好（mRS＜2分），次要終點是90 d功能獨立（mRS≤2分）及mRS評分改善至預后良好的總體情況；安全性結局包括嚴重殘疾或死亡（mRS＞3分）、癥狀性顱內出血等。結果顯示，在主要終點方面，溶栓患者優于未溶栓患者（47%vs39%，aOR1.49，95%CI1.10～2.03），但溶栓患者具有更高的90 d死亡率（6%vs3%，OR2.06，95%CI1.03～4.09）和癥狀性顱內出血風險（3%vs＜1%，OR5.58，95%CI1.22～25.50）（表2），患者整體獲益大于風險。在次要結局方面，應用阿替普酶均優于對照組（標準藥物治療或安慰劑）（獨立功能結局：調整OR1.50，95%CI1.06～2.12；mRS總體改善：調整OR1.38，95%CI1.05～1.80）。這是2020年非常重要的結論性數據，上述4項研究每一項研究都是B級證據，而meta分析把證據級別升為A級。

該研究的結論把臨床實踐中急性缺血性卒中患者的再灌注治療分類推進到了一個新時期。急性缺血性卒中患者可分為3類：早時間窗（4.5 h內），晚時間窗（4.5～24 h），以及發病時間不明的患者。這三類患者的影像檢查及治療策略不同。對發病4.5 h時間窗內的患者，影像檢查僅需要頭顱CT或者CTA，治療以靜脈溶栓為主，如果滿足橋接取栓治療標準，可選擇橋接取栓治療。晚時間窗患者需要有灌注影像檢查，如CTP或PWI，根據晚時間窗取栓研究的方案選擇取栓或直接靜脈溶栓治療。對于發病時間不明的患者，影像檢查可首選MRI平掃（DWI-FLAIR不匹配）或CTP，治療可采用靜脈溶栓或機械取栓治療。這些新的循證醫學證據為我們在臨床上對發病時間不明的缺血性卒中診療提供了新的影像和臨床決策選擇。

表2 發病時間不明卒中患者溶栓結局的meta分析[18]

7 STAIR策略神力初現，神經保護大門重新開啟

對神經保護劑研究的意義已超過陽性或陰性結論本身，代表了1999年以來國際上神經保護理論的進展。

急性缺血性卒中目前主要的臨床治療方法包括靜脈溶栓和動脈取栓，但部分患者在接受積極的再灌注治療后仍會出現不同程度的神經損傷，這是因為卒中后出現的神經細胞能量缺乏、細胞去極化、興奮性毒性作用等一系列病理過程導致了神經細胞的死亡，這也是研發神經保護劑的初衷。不過，針對缺血性卒中的神經保護治療策略一直未得到突破性進展。針對這一現狀，卒中治療學術工業圓桌會議（stroke treatment academic industry roundtable，STAIR）就急性缺血性卒中臨床試驗研究定期進行商探，該組織過去進行了11次大型會議，撰寫了11項神經保護相關的專家共識，指導神經保護相關研究并取得了重大進展。STAIR之所以能夠成功，在于其大膽地做了三項突破性假設：首先，神經保護劑必須是具有多靶點治療作用的藥物。其次，應將神經保護劑的臨床前研究修訂為臨床前試驗，并設定Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。其中Ⅲ期臨床前試驗要求設計樣本量足夠大的多中心、盲法、隨機對照、前瞻性研究，最大限度地模擬真實臨床環境。最后，神經保護治療需與再灌注治療相結合，以保證藥物能夠順利進入缺血部位從而發揮作用。

基于神經保護必須結合再灌注治療的理論，加拿大Michael Hill團隊[19]針對N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）骨架蛋白突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）抑制劑nerinetide（NA-1）設計了一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗——ESCAPE-NA1試驗，結果于2020年初發表在JAMA上。

NA-1是一種二十碳肽，通過干擾PSD-95與神經毒性信號蛋白之間的相互作用而抑制神經元興奮毒性信號的傳遞。在缺血-再灌注臨床前卒中模型中，該藥物已經被證實是一種有效的神經保護劑，能穿透血腦屏障到達損傷部位，減少卒中后的神經損傷。ESCAPENA1試驗基于橋接取栓的ESCAPE研究，2017年3月-2019年8月招募了來自8個國家48家醫院的1105例發病在12 h內的急性大動脈閉塞性缺血性卒中患者，所有患者均接受血管內取栓治療，符合靜脈溶栓標準的患者按常規流程進行阿替普酶溶栓治療。受試者按1∶1的比例隨機接受2.6 mg/kg劑量的NA-1治療（549例）或安慰劑對照（556例）。該試驗的主要終點為90 d預后良好（mRS≤2分），次要終點包括神經功能受損程度、獨立生活的能力、極佳功能結局（mRS 0～1分）及死亡率。整體而言，接受NA-1治療的患者90 d預后良好率與安慰劑組無顯著差異，死亡率也無顯著差異，但按照是否接受了阿替普酶靜脈溶栓進行亞組分析，卻得出了不同的結果。在未接受阿替普酶靜脈溶栓治療的446例患者中，NA-1組預后良好率顯著高于安慰劑組（59.3%vs49.8%，RR1.19，95%CI1.01～1.41）；梗死核心體積更低（中位數26.7 mLvs39.2 mL）；90 d內死亡率降低（12.8%vs20.3%，RR1.13，95%CI0.88～1.45）。相反，在接受阿替普酶靜脈溶栓治療的患者中，NA-1在改善臨床結局方面并沒有優勢，也不能減少卒中患者的腦梗死體積（圖6）。這可能是NA-1和阿替普酶之間的藥物相互作用所致。阿替普酶可激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，在降解血栓中纖維蛋白的同時也可裂解NA-1，使其血藥濃度降低，從而影響其臨床療效。

雖然ESCAPE-NA1研究并未得到陽性結果，但在研究過程中的發現依然令人興奮。該研究對未進行阿替普酶靜脈溶栓的亞組分析后得出的陽性結論為神經保護劑帶來了新的曙光，即直接取栓時應用神經保護劑可能為患者帶來更良好的預后。

為了解決直接取栓治療中應用神經保護劑是否有效而啟動的Ⅱ期臨床試驗——REPERFUSE-NA1是一項前瞻性、多部位、觀察性的影像學研究，它作為ESCAPE-NA1的子研究，共納入了150例急性缺血性卒中患者，在行血管內治療前未行阿替普酶溶栓，僅靜脈給予NA-1治療[20]。與ESCAPE-NA1不同的是，該研究擬通過MRI顯示的腦梗死體積的變化來判斷NA-1在接受血管內治療的急性缺血性卒中患者中的有效性，以證實NA-1作為神經保護藥物在減輕再灌注治療后早期和遲發性神經損傷方面的積極作用。該研究在2020年剛剛啟動，也是未來幾年神經保護劑研究領域最值得期待的研究之一。

在STAIR平臺的理論指導下，PSD-95抑制劑相關研究已成為熱點話題，我國的數家藥品企業也針對這一項目進行了研發，探索可應用于臨床的PSD-95非多肽類抑制劑。相比于多肽類藥物而言，非多肽類抑制劑是小分子物質，可穿過細胞膜，與突觸后膜的PSD-95相結合，且不受阿替普酶的影響，不會被降解纖維蛋白的藥物裂解。2020年7月1日，我國國家藥品監督管理局批準了依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（先必新）的上市。國家神經系統疾病臨床醫學研究中心的研究證實，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液能夠顯著改善卒中患者的功能結局，且不引起明顯的不良反應，相關數據已在Stroke上發表，這是在STAIR策略多靶點指導下的神經保護劑研發的又一大勝利。

依達拉奉是一種自由基清除劑和抗氧化劑，可與自由基結合，從而保護細胞結構；右莰醇是一種炎癥因子抑制劑，可抑制缺血性損傷后炎癥因子的表達，從而減輕卒中后的再灌注損傷。結合這兩種藥物的依達拉奉右莰醇注射用濃溶液實現了針對多個靶點的神經保護作用。不過，該藥物的Ⅲ期臨床試驗也存在明顯的短板：缺乏空白對照組，所有的受試者均未接受再灌注治療，這與STAIR策略相悖。因此應盡快將依達拉奉右莰醇注射液與靜脈溶栓或動脈取栓等再灌注治療方法相結合，在STAIR原則的指導下構建新的神經保護試驗，進一步證實其在臨床實踐中的應用價值。

圖6 ESCAPE-NA1研究的臨床結局[19]

8 非致殘缺血性腦血管病治療再添新藥，替格瑞洛聯合阿司匹林成為新選擇

雙藥聯合抗血小板聚集治療能有效降低缺血性卒中的復發風險，這一結論無疑是卒中治療史上里程碑式的發現，然而從阿司匹林單藥治療到雙聯抗血小板的突破，這一探索之旅充滿了坎坷。既往在缺血性腦血管病領域，包括MATCH、PRoFESS及SPS3在內的許多大型臨床試驗都證實了雙聯抗血小板治療非但沒有增加療效，反而增加了患者的出血風險（26%～42%）。在缺血性卒中雙聯抗血小板治療的困境中，由首都醫科大學附屬北京天壇醫院和國家神經系統疾病臨床醫學研究中心牽頭開展的CHANCE研究在非致殘性腦血管事件高危（high-risk with non-disabling cerebrovascular events，HR-NICE）人群中的雙聯抗血小板治療取得了突破性進展，給學術界帶來了振奮人心的好消息[21]。

CHANCE研究以發病24h內的輕型缺血性卒中（NIHSS≤3分）和高危TIA（ABCD2≥4分）患者為受試者，將其隨機分為阿司匹林聯合氯吡格雷治療組（氯吡格雷初始劑量為300 mg，隨后75 mg/d，持續90 d；阿司匹林75 mg/d，持續21 d）和阿司匹林單藥治療組（75 mg/d，持續90 d），主要目的是評估兩種治療方案對HR-NICE患者發病90 d內缺血性或出血性卒中復發風險的影響。研究發現，雙聯抗血小板治療組90 d內卒中復發風險為8.2%，而阿司匹林單藥組卒中復發風險為11.7%（HR0.68，95%CI0.57%～0.81%，P＜0.001），兩組的出血風險無顯著差異。該試驗證實，對于HR-NICE患者，在發病24 h內給予阿司匹林和氯吡格雷聯合治療21 d可顯著降低發病90 d卒中復發的風險，且不會增加出血風險。這是歷史上第一次證實阿司匹林聯合氯吡格雷可以在急性缺血性卒中治療中獲益的臨床研究。CHANCE研究的重大發現打破了缺血性卒中雙聯抗血小板治療停滯不前的局面，為卒中后二級預防策略的制訂開啟了新的篇章。2014年美國心臟學會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）在缺血性卒中和TIA預防指南中將阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療修改為Ⅱb類推薦、B級證據。世界卒中組織主席Marc Fisher教授將CHANCE為代表的雙聯抗血小板治療方案評為過去10年間卒中領域的三大突出成就和進展之一。

2018年發表的POINT研究同樣也證實了阿司匹林聯合氯吡格雷治療的有效性。POINT研究募集了10個國家、269個地區的4881例受試者，氯吡格雷的負荷劑量為600 mg，將雙聯抗血小板的治療時限延長至90 d，主要終點事件為90 d內嚴重缺血事件，包括急性卒中、心肌梗死或缺血性血管事件導致的死亡。雖然在POINT研究中雙聯抗血小板治療顯著降低了缺血事件的發生（5.0%vs6.5%，HR0.75，P=0.02），但雙抗治療組有23例患者發生了重大出血事件（0.9%），單藥治療組僅有10例（0.4%）。通過對POINT試驗的時程分析，研究者發現，短期聯合用藥的臨床獲益最大，也就是CHANCE研究所推薦的21 d為最佳雙抗時程。

基于CHANCE和POINT研究的數據分析，2019年AHA/ASA腦血管病指南將雙聯抗血小板治療方案調整為A類證據和Ⅰ級推薦，并指出，對于不接受阿替普酶靜脈溶栓治療的輕型非心源性卒中患者（NIHSS≤3分），推薦發病后24 h內啟動阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療方案，連續用藥21 d可有效降低90 d內缺血性卒中的復發風險。2020年10月11日，歐洲藥品監督管理局批準氯吡格雷用于治療發病24 h內的高危TIA或輕型缺血性卒中患者，持續應用21 d后進行長期的單一抗血小板藥物治療。

最高等級的指南推薦并不一定適用于全部的卒中患者，尤其是對于攜帶肝臟細胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）2C19功能缺失等位基因的人而言。氯吡格雷是一種前體藥物，需要經過CYP2C19酶的轉化后才能發揮藥效，58.8%的中國人攜帶這種酶的慢代謝基因，易出現氯吡格雷抵抗，從而影響患者的臨床結局。替格瑞洛與氯吡格雷都屬于ADP抑制劑，與氯吡格雷不同的是，替格瑞洛是一種活性藥物，無須通過酶代謝即可發揮生物學作用。先前的研究顯示，單用替格瑞洛與阿司匹林單藥相比，在改善卒中患者的預后結局、降低90 d內死亡風險方面并無優勢，阿司匹林與替格瑞洛聯合應用的療效也尚不明確。

2020年，旨在探索阿司匹林聯合替格瑞洛治療急性缺血性卒中安全性和有效性的THALES研究結果在NEJM上發表[22]。THALES研究是一項多中心、隨機、雙盲、對照試驗，共納入了11 073例發病24 h內的輕型非心源性卒中（NIHSS≤5分）或高危TIA（ABCD2≥6分）且未接受靜脈溶栓或動脈取栓治療的患者。試驗組給予替格瑞洛（首日180 mg，隨后90 mg，每日2次）和阿司匹林（首日300～325 mg，隨后每日75～100 mg）治療，對照組給予阿司匹林單藥治療，兩組的服藥時間為30 d。主要臨床終點是30 d內出現卒中或死亡的聯合事件，次要終點包括發病30 d內的卒中復發或功能性殘疾，主要安全性終點為嚴重出血事件（圖7）。

THELAS研究結果顯示，阿司匹林聯合替格瑞洛能顯著降低患者30 d內卒中復發或死亡風險，兩組相差17%（P=0.02），但兩種治療方案在改善功能殘疾方面沒有顯著差異。這一研究同時發現，阿司匹林聯合替格瑞洛治療使30 d內嚴重出血事件風險增加，聯合組是單藥組的3.99倍（P=0.001），其中顱內出血的風險是單藥組的3.33倍，致死性顱內出血風險是單藥組的3.66倍，因出血而停止治療的比例也顯著增加（圖8）。在對THELAS研究進行時程分析時發現，出血風險的增加與用藥時間無關，可能是替格瑞洛起效快所致。服用替格瑞洛將會面臨更高的早期出血風險而導致患者中斷服用藥物，這也是替格瑞洛面臨的挑戰。總的來說，對于輕中度急性非心源性卒中或TIA患者，若不接受動靜脈再灌注治療，使用阿司匹林聯合替格瑞洛30 d內出現卒中及死亡聯合事件的風險低于單用阿司匹林，不過兩組的功能預后（致殘率）無顯著差異，且雙藥聯合治療出血事件發生率更高。

圖7 THELAS研究設計

圖8 THELAS研究臨床結局[22]

替格瑞洛的應用范圍從心血管疾病擴展到了輕型卒中患者，這是雙聯抗血小板治療歷史上的又一大勝利。雖然中國目前并未批準替格瑞洛作為急性缺血性卒中的治療藥物，但相信在不遠的將來，阿司匹林聯合替格瑞洛的治療方案也會在我國得到推廣。

9 人工智能融入卒中臨床實踐，臨床試驗評價有章可循

2020年卒中相關的專業期刊上有關AI的話題很多。近期Stroke雜志發表了一篇評論性的文章，闡述了AI用于急性卒中的三個最主要的方面：影像判讀、預測預后及輔助臨床決策，其中影像判讀是目前AI應用最多的方面。

國際上目前已經可用的卒中AI商業軟件主要來自五家公司：Aidoc、Avicenna.AI、Brainomix、Rapid AI和Aiz.AI，這也是目前國際AI領域最活躍的公司。這些公司主要來自美國、以色列及歐洲的一些國家。這些公司的軟件都應用于影像，包括評價CT和MRI。同時，相關軟件手機版的出現使這些商業軟件的臨床應用越來越方便，醫師可以在手機上使用軟件來輔助臨床診斷和決策。

2020年Nature Review雜志發表的一篇綜述描述了未來AI和臨床醫師的關系：AI融入臨床醫師決策，而不是取代醫師。該綜述表示未來人們做治療決策時應將AI和人的智能融為一體，把AI變成一種臨床使用的工具。2020年中國國家神經系統疾病臨床醫學研究中心也在Stroke雜志發表了一篇文章，與Nature Review的綜述觀點一致：要在卒中臨床研究和實踐中融入AI（圖9）[23]。

若要做好AI，首先要做好臨床試驗驗證，上述公司的AI軟件之所以在業內領先，是因為有臨床試驗的驗證。目前世界范圍內，AI臨床試驗普遍規范性欠佳，為了加強AI臨床試驗的規范性和科學性，2020年Nature Medicine雜志發表了兩篇指南性質的文章：《人工智能干預試驗方案報告標準》（standard protocol items：recommendations for interventional trials-artificial intelligence，SPIRIT-AI）指導AI干預的臨床研究方案該如何設計；《人工智能試驗報告統一標準》（consolidated standards of reporting trials-artificial intelligence，CONSORT-AI）對AI臨床研究文章的報告方式進行了規范[24-25]。

SPIRIT和CONSORT最早來自加拿大循證醫學，旨在規范臨床研究設計和報告方式。SPIRIT-AI和CONSORT-AI的發表是為了規范AI領域的臨床研究及研究報告，這兩項指南將是AI應用在臨床評價中最重要的指南。這兩項指南公布后，國際上的權威雜志對這兩篇AI指南做了很多跟蹤，Lancet雜志如此評價：這兩篇指南將臨床試驗的規范性擴展到了AI領域。

《中國卒中雜志》在2020年對這兩篇指南進行了翻譯和轉載（已獲授權）[26-27]，其他一些中國媒體也報道了這兩篇指南。人們越來越意識到，涉及AI的干預措施需要進行嚴格和規范的試驗設計來前瞻性地評估其對健康的影響。

圖9 數據訓練、驗證和人工智能研發的整個過程[23]

10 COVID-19改變卒中診療體系，臨床實踐面臨新問題

COVID-19是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）（即新型冠狀病毒）引起的嚴重傳染性疾病，爆發于2019年年底，貫穿了整個2020年。COVID-19對世界范圍內的醫療體系都造成了重大的影響，卒中診療和研究領域同樣不可避免地受到波及。

COVID-19導致患者入院率下降。根據2020年NEJM的數據，在美國境內接受腦血管影像學檢查的患者比例減少了39%（圖10）[28]。這一現象在全世界范圍內普遍存在。根據國家神經系統疾病臨床醫學研究中心的數據（未發表），中國的入院患者大約減少了50%；疫情越重的地區，因其他疾病入院的患者越少。患者減少主要與COVID-19的蔓延有關：首先是患者害怕在醫院感染COVID-19，因此到院就診率下降；其次醫院為了降低院內感染風險，降低了總體的住院床位數；同時由于入院需要篩查SARS-CoV-2核酸和抗體，平均院內延誤時間延長。COVID-19使得卒中診療流程變得更復雜，中國武漢的數據顯示，缺血性卒中患者入院-溶栓時間延長了28 min[29]；法國的數據顯示，卒中患者從影像到股動脈穿刺時間延長了19 min[30]。院內延誤時間延長是COVID-19疫情期間卒中中心面臨的新挑戰。

由于COVID-19的影響，全世界卒中的醫療模式也發生了改變，最大的改變是讓患者盡量不到醫院，而是在家里進行遠程醫療，這也促使遠程醫療重新興起。AHA在COVID-19時期出版的《COVID-19時期的遠程卒中醫療指南》推薦在特殊時期使用遠程醫療指導醫師看診患者[31]。

除了對卒中患者就診造成影響外，流行病學的研究還發現，COVID-19患者卒中的患病率（1600/10萬）高于普通人群（1100～1200/10萬）[32]。2020年12月，NEJM發表的文章提及，COVID-19本身是全身微血管病，因此易引發腦血管病[33]。同時還有研究發現COVID-19患者罹患卒中后的預后更差。

圖10 疫情期間美國住院患者驟降[28]

COVID-19也給卒中的研究帶來了新的問題，其中最大的問題是COVID-19是不是卒中的病因？2020年底，Cell雜志發表了一篇很重要的文章，探討了COVID-19造成神經系統損害的分子機制，提出COVID-19與卒中存在一定的聯系[34]。

另外，COVID-19暴露出卒中臨床研究乃至整個臨床研究領域兩個突出問題。第一個問題是臨床研究人員隊伍不夠健全，疫情期間一共啟動了1100項COVID-19臨床研究，其中80%臨床價值較低。開展的研究過多，造成單個研究樣本量較小，并且臨床研究結果中信息和證據級別失衡，研究獲得了大量的“結論”，但真正有足夠循證醫學效力的結論少之又少。因此，培養足夠的專業化臨床研究隊伍十分必要。另一個暴露出的問題是COVID-19流行時期全球的臨床研究被延誤，使得本該在2020-2021年結束的許多Ⅲ期臨床試驗未能如期獲得結果。

除NEJM外，Lancet和Stroke也對2020年卒中領域研究進行了總結，其中Stroke認為ROADSTER2研究結果的發表也是2020年卒中領域最重要的進展之一。ROADSTER2研究旨在評價新的血管再通技術—經頸動脈血管重建術（transcarotid artery revascularization，TCAR），該技術未來可能取代頸動脈支架置入術（圖11）[35]。

圖11 經頸動脈血管重建術示意圖

ROADSTER2研究為單臂試驗，不設對照組，主要終點為手術成功率，次要終點為手術并發癥。該研究得到結論為：TCAR術技術成功率高，患者早期預后良好，卒中復發和死亡風險較低，并且新的術者進行該手術操作效果同樣良好。研究者指出取得良好研究結果的關鍵在于患者對研究方案的良好依從性和圍手術期抗血小板藥物的使用。總體來說該研究不完全符合循證醫學對臨床試驗的要求，因此結論的可靠性有待考證。雖然該研究存在缺陷，但TCAR技術本身已經比較成熟，在美國應用已有十余年。中國介入醫師應該盡早學習和應用該技術，在此基礎上開啟TCAR在中國患者中應用的臨床試驗。

回眸2020，腦血管病研究在COVID-19的陰影下艱難前行。突如其來的COVID-19大流行為全球的臨床研究帶來了巨大困難和挑戰，同時也隱藏著諸多機遇。未來，卒中領域的學者必將轉“危”為“機”，為卒中事業添磚加瓦。

?

?