腫瘤合并缺血性卒中的研究現狀及展望

付睿

2014年在Chin Med J（Engl）上發表的“1982-2010年中國主要死亡原因的變化趨勢”指出，在中國居民死亡的主要原因中，腫瘤和卒中位列前二位[1]。2018年發表的《中國腦卒中防治報告（2017）》[2]顯示，卒中在中國為第一位死亡原因，已成為中國疾病負擔的首位原因，且患病率呈上升趨勢。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出，急性缺血性卒中是最常見的卒中類型，占我國卒中的69.6%～70.8%[3]。2019年6月，Lancet雜志發表的一項病死原因調查研究分析了1990-2017年中國居民的死亡原因，結果顯示卒中、缺血性心臟病、肺癌、慢性阻塞性肺疾病和肝癌分別位居我國病死率的前五位[4]。缺血性卒中和腫瘤是中國居民目前的主要死亡原因。腫瘤和缺血性卒中往往好發于高齡人群，且腫瘤患者罹患缺血性卒中的風險更高，而缺血性卒中的發生又必將影響針對惡性腫瘤的治療，兩者共同作用嚴重影響患者的生活質量和整體預后。

目前惡性腫瘤合并缺血性卒中可分為兩類，第一類缺血性卒中的發病機制以傳統血管危險因素為主；第二類為惡性腫瘤相關性缺血性卒中，指腫瘤相關生物學效應或治療所產生的理化效應導致的缺血性卒中，這類患者通常無傳統血管危險因素。由于惡性腫瘤合并缺血性卒中的發病機制仍不明確，所以對惡性腫瘤合并缺血性卒中的病因、發生機制及臨床特點的研究具有重要價值。本文將惡性腫瘤合并缺血性卒中的可能發生機制和防治策略簡要評述如下。

1 腫瘤合并缺血性卒中的病因和發生機制

不同腫瘤患者合并缺血性卒中的發生率不同，提示不同腫瘤相關性缺血性卒中的病因學機制也并不相同，但是不同腫瘤導致缺血性卒中的機制可能有一些共性因素。

1.1 凝血機制異常 腫瘤患者凝血機制異常是最被認可的缺血性卒中病因之一。腫瘤相關性卒中患者體內D-二聚體水平明顯升高，提示患者存在纖溶亢進和血液的高凝狀態[5-7]；高凝狀態的血液中可能形成微栓子，導致缺血性卒中的發生[8]。同時，腫瘤細胞相關免疫反應產生的炎性物質也能改變患者的凝血狀態，進而導致血栓形成，栓子脫落也可導致缺血性卒中[9]。然而，腫瘤具體通過哪些生物效應途徑導致凝血機制異常的病理生理機制并未明確。

1.2 非感染性心內膜炎 非感染性心內膜炎是一種白色血栓性炎癥，腫瘤通過某些機制使心內膜附壁白色血栓增多，贅生物脫落進而引發缺血性卒中[10-11]。隨著經食管超聲技術的發展，已經可以活體探測到＜5 mm的贅生物，這為進一步研究腫瘤相關性卒中的可能病因提供了依據。

1.3 腫瘤治療相關的危險因素 針對惡性腫瘤的化療、放射性治療和內分泌治療等方法可能通過損傷血管內皮細胞、促進血小板聚集等不同的機制增加缺血性卒中的發生率。研究顯示，使用順鉑、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和L-天冬酰胺酶進行全身化療發生缺血性卒中的風險較高[12-13]。放射性治療，特別是頸部腫瘤的放射性治療可能促進頸動脈粥樣硬化的發生和進展，從而導致缺血性卒中[14-16]。目前雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是否會增加前列腺癌患者缺血性卒中風險的研究結果尚未統一[17-18]。Jespersen等[17]認為藥物性內分泌治療可增加缺血性卒中風險。Tae等[18]的回顧性研究顯示在多變量分析中，ADT與缺血性卒中的發生無關。雌激素是影響血液與血管壁發生相關凝血反應的因素之一，有研究認為，所有具有性激素拮抗作用的藥物均可能增加卒中的風險[19]。但Fisher等[20]研究顯示，雌激素拮抗治療并未增加缺血性卒中的風險。因此，我們認為內分泌治療與卒中的相關性仍需要進一步研究明確。此外，圍手術期麻醉、低灌注和癌栓形成等均可能是接受手術治療的腫瘤患者發生缺血性卒中的危險因素。腫瘤患者采用的手術方式及圍手術期管理非常重要，優化抗凝治療可以降低腫瘤患者術后卒中的風險。

2 惡性腫瘤合并缺血性卒中的治療

在腫瘤合并缺血性卒中的治療中，同時應該關注針對腫瘤的治療，如果腫瘤負荷得不到有效控制，則發生缺血性卒中的風險仍較高。充分評估患者的獲益與風險，選擇安全有效的方式控制腫瘤負荷，對于缺血性卒中的治療和二級預防具有重要意義。腫瘤合并缺血性卒中的預防和治療應當從已知的病理生理機制中尋求解決方案。

2.1 抗栓治療 血栓事件是腫瘤患者的常見并發癥，預防性應用抗血小板藥物以及抗凝藥物可以有效減少患者血栓事件的發生，尤其對于發生廣泛轉移的惡性腫瘤，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌等。Navi等[21]采用隨機化分組方法對比了阿司匹林和低分子肝素對合并腫瘤的缺血性卒中患者的治療效果，兩組之間的主要出血、血栓栓塞事件和累積生存率差異無統計學意義。Hsu等[22]對合并頭頸部惡性腫瘤的缺血性卒中患者研究顯示，抗凝治療組與非抗凝治療組的出血風險差異無統計學意義，因此認為對于此類患者，抗凝治療是一種相對安全且合理的治療選擇。在抗凝藥的選擇方面，低分子肝素和新型口服抗凝藥（如達比加群、利伐沙班）對惡性腫瘤合并缺血性卒中患者的治療效果及出血風險差異無統計學意義[23]。然而，Jang等[24]報道腫瘤相關缺血性卒中患者使用華法林抗凝治療效果欠佳。

2.2 腫瘤合并急性缺血性卒中的溶栓治療 目前，靜脈溶栓是急性缺血性卒中最主要的恢復血流措施，國內外指南均未將合并惡性腫瘤列為溶栓禁忌證。Murthy等[25]回顧性分析了合并惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓和血管內聯合治療的效果，結果顯示院內死亡率和腦出血率未明顯增加。同樣，Weeda和Bohm[26]的回顧性分析結果顯示，溶栓治療雖然增加了腦出血率（OR1.6，95%CI1.17～2.17），但并未增加腫瘤患者溶栓治療的院內死亡率。Velander等[27]的研究提示，溶栓后顱內出血與中樞神經系統原發性腫瘤或轉移瘤導致的顱內血管損傷和腫瘤相關治療（包括化學療法和放射性治療）相關。研究發現，合并惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療是有效的，但可增加腦出血風險[25，28]。因此，對于合并惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者，在嚴格篩查后可以酌情給予靜脈溶栓治療。

2.3 他汀類藥物 近年來的研究顯示，他汀類藥物可以抑制腫瘤細胞的增殖，誘導其凋亡，抑制腫瘤血管的生成及遠處轉移灶的形成，同時，他汀類藥物與抗腫瘤藥物聯合應用有協同作用，能增強化療藥物的抗腫瘤作用[29]。鑒于他汀類藥物對腫瘤的發生和發展具有抑制作用，故其被認為是腫瘤治療領域中非常有應用前景的藥物。Kim等[30]研究顯示，他汀類藥物對于合并活動性腫瘤的缺血性卒中患者治療是安全的，并且可以降低該類患者的死亡風險。

綜上所述，腫瘤合并缺血性卒中的發病機制可能是多因素共同作用的結果，還需要大樣本量的研究進一步明確。目前我們還需要解決以下問題：如何平衡腫瘤放射性治療、化療、生物治療帶來的缺血性卒中風險？存在凝血機制異常的腫瘤相關性缺血性卒中患者溶栓治療的安全性和有效性亟待前瞻性的研究加以驗證。對于不符合溶栓治療的患者，常規的抗血小板聚集藥物治療是否有效？哪些腫瘤患者應該給予抗凝治療預防卒中發生？傳統抗凝藥物與新型口服抗凝藥的療效和安全性差異？他汀類藥物對于腫瘤患者預防卒中是否有效和安全？總之，對于腫瘤相關性缺血性卒中患者，其治療和二級預防應當遵循個體化原則。隨著人口老齡化的日益加劇和疾病譜的不斷變化，腫瘤相關性缺血性卒中方面的研究亦具有更為長遠的意義。