乳腺癌相關腦梗死的臨床和影像學特征及危險因素分析

程學敏，覃奇雄，盧麗至，全雪梅，陳婭，韋云飛，梁志堅

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，其發病率在今后10～20年仍可能呈上升趨勢，嚴重危害女性的生命健康[1-2]。乳腺癌合并腦梗死的發病率較正常人群增高，約有1.5%的乳腺癌患者在新診斷6個月內發生腦梗死，而且這部分患者沒有常見的高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等傳統卒中危險因素，提示乳腺癌本身可能直接或間接導致腦梗死的發生[3-4]，稱為乳腺癌相關腦梗死（breast cancer-related ischemic stroke，BCRIS）。隨著社會醫療技術水平的提高，乳腺癌患者的生存期得到顯著延長，而合并腦梗死可導致患者出現神經功能缺損，甚至增加死亡風險[5-6]，因此，早期識別并防治BCRIS，有助于提高患者的生存質量和存活率。本研究對BCRIS患者進行回顧性病例對照研究，旨在探討BCRIS的臨床特點和相關危險因素，為臨床上BCRIS的診療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性分析，納入2007年1月-2017年12月在廣西醫科大學第一附屬醫院連續入院收治的30例BCRIS患者作為觀察組。納入標準：①年齡≥18歲，女性；②臨床診斷為腦梗死；③經病理診斷為乳腺癌，且乳腺癌正處于活動期；④乳腺癌活動期間發生急性腦梗死，或腦梗死發病6個月內被證實罹患乳腺癌。排除標準：①顱內原發性或繼發性轉移的惡性腫瘤；②腦梗死發生在乳腺癌確診且臨床治愈后，超過5年無證據表明癌癥復發或轉移；③除腦梗死外的其他神經系統疾病；④合并嚴重的心、肺、肝、腎功能不全；⑤臨床資料不全。乳腺癌相關腦梗死定義為：活動期的乳腺癌患者（即乳腺癌尚未臨床治愈或復發轉移者），合并隱源性腦梗死，且無高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統卒中危險因素[3]。另外，按性別、年齡、腫瘤類型相匹配等原則分別選擇30例單純腦梗死（ischemic stroke，IS）和30例單純乳腺癌（breast cancer，BC）患者。

單純腦梗死組：按照年齡相近的匹配原則，以1∶1的比例納入2015年1月-2017年12月住院的30例女性腦梗死患者。腦梗死診斷標準與觀察組相同。排除標準：①合并軀體及神經系統惡性腫瘤；②除腦梗死外的其他神經系統疾??；③合并嚴重的心、肺、肝、腎功能不全；④臨床資料不全。

單純乳腺癌組：按照年齡相近、腫瘤病理類型相同的匹配原則，以1∶1的比例納入2015年1月-2017年12月住院的30例女性乳腺癌患者。乳腺癌診斷標準與觀察組相同。排除標準：①顱內原發性、繼發性轉移的惡性腫瘤，或者軀體非乳腺癌類型的腫瘤；②合并腦出血、腦梗死等神經系統疾??；③合并嚴重的心、肺、肝、腎功能不全；④臨床資料不全等。

1.2 資料收集 回顧性收集患者的臨床資料，包括：①一般資料，如性別、年齡、常見卒中危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往卒中史、吸煙、飲酒等）、出院時死亡情況等；②實驗室檢查資料，如血常規、凝血功能、D-二聚體、血脂、腫瘤標志物等；③乳腺癌相關的臨床資料，如病理類型（分為浸潤性導管癌和其他類型）、分期（Ⅰ～Ⅳ期）、轉移情況、治療措施（手術、化療、放療、激素治療）；④腦梗死相關臨床資料，如入院時NIHSS評分，治療措施（抗血小板、抗凝藥物等），以及頭頸部CTA、顱腦CT和MRI等影像學資料。

1.3 觀察指標 觀察比較BCRIS組相比IS組，腦梗死的一般臨床特征、治療及預后，影像學特征，包括梗死灶累及的血管區域、病灶大小等；此外，比較BCRIS組相比BC組，癌癥的分期、腫瘤轉移情況、腫瘤標志物濃度、腫瘤治療措施等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計分析軟件進行數據分析，計量資料采用或M（P25～P75）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。最后，將BCRIS和BC患者兩組間臨床資料比較有統計學差異的變量納入多因素logistic回歸分析，篩選出BCRIS發生腦梗死的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入BCRIS組、IS組、BC組患者各30例，平均年齡分別為65.67±12.18歲、65.60±12.37歲、65.60±12.23歲。

2.1 BCRIS組和IS組的臨床資料比較 BCRIS與IS患者的臨床癥狀相似，均為突然出現肢體偏癱、言語障礙、共濟失調等局灶性神經功能缺損癥狀。影像學結果顯示，BCRIS患者的腦梗死病灶多數同時累及2支或3支動脈血管供應區，以多發小病灶為主，而IS組則以單支動脈供血區的單發病灶為主。另外，兩組入院時NIHSS評分、抗血小板或抗凝治療措施等均無統計學差異，但BCRIS組出院時的死亡率顯著高于IS組（P＝0.048）。研究結果還發現，BCRIS組與IS組相比，血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平升高，而血紅蛋白水平降低，差異均有統計學意義（表1）。

2.2 BCRIS組與BC組的臨床資料比較 BCRIS組患者中，癌癥處于Ⅲ～Ⅳ期及發生遠處轉移的患者比例高于BC組（均P＜0.05），而且BCRIS組中更多患者接受化療、放療和激素治療，但僅服用激素的患者比例顯著高于BC組（P=0.026）。此外，BCRIS組患者的中性粒細胞數、血漿纖維蛋白原、D-二聚體，以及癌抗原（cancer antigen，CA）153等水平顯著高于BC組（均P＜0.05）（表2）。

表1 乳腺癌相關腦梗死組和單純腦梗死組的臨床資料比較

2.3 BCRIS組獨立危險因素的多因素logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結果顯示，血漿纖維蛋白原（OR2.341，95%CI1.013～5.411）和CA153（OR1.059，95%CI1.0 0 6 ～1.115）水平升高，以及服用激素（OR4.557，95%CI1.009～20.579）是乳腺癌患者發生腦梗死的獨立危險因素（表3）。

表2 乳腺癌相關腦梗死組和單純乳腺癌組的臨床資料比較

表3 乳腺癌相關腦梗死組獨立危險因素的多因素logistic回歸分析

3討論

目前，我國癌癥和腦血管疾病的患病率和死亡率均居于前列[2，7-8]，而且越來越多的研究表明癌癥患者發生腦梗死的風險較正常人群增高[4，9]。既往研究發現，癌癥患者發生腦梗死的風險與癌癥細胞種類、病理類型，甚至特殊治療等相關[10-11]，即不同類型的癌癥相關腦梗死的臨床特點和危險因素可能存在差別。因此，深入對單一癌癥類型的研究，將為早期識別患者，并制訂個體化防治措施提供更可靠的理論依據。乳腺癌是常見的導致腦梗死發生的惡性腫瘤之一[4，9]，但目前對BCRIS臨床特點和危險因素的相關報道仍較少。

本研究結果顯示，BCRIS患者的神經系統缺損癥狀與單純腦梗死患者相似，均可出現肢體乏力、言語不清、共濟失調等癥狀，但其臨床預后較差，出院時死亡率顯著高于單純腦梗死患者。Cutting等[12]曾報道，惡性腫瘤合并腦梗死患者即使接受了腦梗死的相關治療，3個月死亡率仍高達46.9%，幸存者中也有50%的患者存在神經功能缺損，可能癌癥對機體的復雜作用機制導致治療效果欠佳，或者腦梗死的發生導致癌癥患者原有病情的加重，甚至影響或中斷抗腫瘤治療，說明臨床上早期識別BCRIS的發生尤為重要。本研究中，超過50%的BCRIS患者的梗死灶為同時累及2支或3支動脈供血區的多發小病灶，區別于單純腦梗死患者以單支動脈供血區的單發病灶為主，而且D-二聚體顯著高于單純腦梗死患者，與既往研究的觀點相似[13-14]，其認為“三流域征”，即影像學顯示梗死灶同時累及前后循環三支主要顱內動脈供血區，以及D-二聚體顯著升高等均是癌癥相關腦梗死的臨床特征。因此，提示女性卒中患者出現顱內多動脈供血區多發梗死病灶，并存在凝血功能異常時，需注意警惕BCRIS的可能。

此外，與單純乳腺癌患者相比，BCRIS患者中的中性粒細胞數、血漿纖維蛋白原、D-二聚體，以及血清CA153水平等顯著升高，而且更多患者接受了化療、放療和激素治療。進一步的多因素logistic回歸分析顯示，纖維蛋白原、CA153水平升高，以及服用激素是BCRIS患者的獨立危險因素。既往研究發現，癌癥合并腦梗死患者的纖維蛋白原水平明顯升高[15-16]，而且本研究發現其水平也顯著高于單純乳腺癌患者，提示乳腺癌本身可能直接或間接地導致纖維蛋白原水平升高，即血液處于高凝狀態，從而促進腦梗死的發生。然而，乳腺癌患者出現血液高凝機制尚未明確。Shao等[17]利用Trousseau綜合征（一種副腫瘤綜合征）模型小鼠證實，癌細胞分泌的黏蛋白可能觸發中性粒細胞和血小板的相互激活，引起血液高凝狀態并促進血管內微小血栓的形成。Amico等[18]經過尸檢也發現，癌癥合并腦梗死患者的血管和腦梗死灶的血栓內存在黏蛋白，進一步揭示黏蛋白與血栓形成密切相關。本研究結果顯示，CA153水平增高是BCRIS患者發生腦梗死的獨立危險因素之一，提示乳腺癌細胞分泌的黏蛋白CA153[19]，可能觸發了血管內微小血栓形成，進而導致BCRIS的發生。除乳腺癌自身因素外，本研究還發現服用激素治療也是乳腺癌患者血栓形成的危險因素。既往研究已表明，雌激素拮抗治療與腦梗死的發生密切相關，服用他莫昔芬的乳腺癌患者發生腦梗死的風險是未服用者的2.5倍，而且風險與用藥時間和劑量呈正比，研究者認為他莫昔芬與雌激素結構相似，可誘發血液高凝狀態，增加血栓形成的風險[10]。然而，部分研究者卻認為服用他莫昔芬不會增加乳腺癌患者的腦梗死風險[20]?？傊橄侔么萍に剞卓怪委熓欠裨黾幽X梗死風險及其相應機制仍有待進一步探討。

由于血液高凝狀態是癌癥相關腦梗死最可能的發生機制，研究者們認為應用抗血小板、抗凝藥物或許能夠有效地預防癌癥相關腦梗死的發生[21-22]。本研究也發現，實際臨床工作中對BCRIS患者采取與既往研究相一致的治療措施，但未能隨訪到患者的遠期療效。另外，少數研究開始嘗試對癌癥相關腦梗死患者進行超早期靜脈溶栓，但溶栓是否增加癌癥患者的出血風險及死亡率等問題仍存在爭議[23-24]。

本研究局限性在于僅為小樣本量的單中心回顧性研究，也未能隨訪乳腺癌發生腦梗死患者出院后的中長期結局，未來尚需要進行大樣本、多中心的前瞻性研究，深入探討BCRIS患者發生腦梗死的臨床特點、危險因素及可能的病理生理學機制等，為臨床診療決策提供更可靠的依據。

【點睛】乳腺癌相關腦梗死具有獨特的臨床特點，如影像學可見多動脈供血區的多發小病灶等。另外，血漿纖維蛋白原、血清CA153水平升高及服用激素等是乳腺癌患者發生腦梗死的獨立危險因素。