腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度預(yù)測(cè)急性前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)研究

鄭亞利，于瑞曉，于永鵬，白家赫（*第一作者）

出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是腦梗死靜脈溶栓及血管內(nèi)治療術(shù)后重要的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[1-2]。探討HT的預(yù)測(cè)因素，特別是HT的影像學(xué)標(biāo)志物一直是腦梗死血管內(nèi)治療研究的重點(diǎn)之一。雙能量CT可以有效區(qū)分血液和造影劑，CTP成像中的表面滲透性（permeability surface，PS）可以反映造影劑進(jìn)入腦間質(zhì)的程度，均被認(rèn)為是可以預(yù)測(cè)HT的有價(jià)值的指標(biāo)，但雙能量CT技術(shù)尚未在臨床普及，CTP成像時(shí)間長(zhǎng)、患者不易配合，這兩項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值受限[3-4]。因此，需要探索更為簡(jiǎn)便、直觀的預(yù)測(cè)HT的影像學(xué)方法。急性腦梗死血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT顯示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化較為常見(jiàn)，目前已經(jīng)有較多研究對(duì)其在HT評(píng)估方面的價(jià)值進(jìn)行了探索，但尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]。本研究探討血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與HT的關(guān)系，從而為腦梗死后HT的診療決策提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性分析，連續(xù)收集2017年1月-2019年9月在威海市中心醫(yī)院及蘭陵縣人民醫(yī)院卒中中心接受血管內(nèi)治療的腦梗死患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲；②腦梗死發(fā)病24 h內(nèi)，此次發(fā)病為單側(cè)腦梗死，且對(duì)側(cè)無(wú)梗死病史；③單獨(dú)血管內(nèi)治療或靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療患者；④血管內(nèi)治療前接受一站式CT+CTA+CTP評(píng)估，CTA提示存在前循環(huán)大血管閉塞（大腦中動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈）；⑤血管內(nèi)治療術(shù)后完成即刻頭顱CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①此次發(fā)病前存在嚴(yán)重殘疾（mRS＞3分）；②存在溶栓或血管內(nèi)治療禁忌證；③臨床資料不完整，影像學(xué)資料質(zhì)量欠佳不符合判讀標(biāo)準(zhǔn)。

患者在進(jìn)行靜脈溶栓、血管內(nèi)治療及CTP檢查前均簽署治療或造影劑增強(qiáng)掃描知情同意書(shū)。

1.2 靜脈溶栓和血管內(nèi)治療 患者到達(dá)卒中中心后，急查血常規(guī)、凝血功能及隨機(jī)血糖，隨后進(jìn)行一站式CT+CTA+CTP檢查，確定存在單側(cè)大腦中動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞后制訂治療方案：發(fā)病4.5 h內(nèi)，先給予阿替普酶靜脈溶栓治療后橋接血管內(nèi)治療；發(fā)病4.5～6 h者行多模式影像學(xué)評(píng)估，若存在缺血半暗帶，給予阿替普酶靜脈溶栓治療橋接血管內(nèi)治療，不符合靜脈溶栓條件者，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，若符合血管內(nèi)治療條件者給予血管內(nèi)治療；發(fā)病時(shí)間在6～24 h者，行多模式影像學(xué)評(píng)估，符合血管內(nèi)治療條件者給予血管內(nèi)治療。

阿替普酶靜脈溶栓治療方案：阿替普酶用量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，控制患者血壓在185/105 mm Hg以?xún)?nèi)，先靜脈團(tuán)注阿替普酶用量的10%，剩余的90%于60 min內(nèi)持續(xù)外周靜脈泵入。本研究中血管內(nèi)治療包括血管內(nèi)取栓和（或）聯(lián)合支架置入術(shù)（solitaire支架取栓，wallstent支架置入），適用方案和操作遵循中國(guó)卒中學(xué)會(huì)制定的《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2018》[6]。術(shù)后給予序貫替羅非班治療：替羅非班（魯南貝特制藥有限公司）以0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min，然后持續(xù)以0.1 μg/（kg·min）靜脈泵入至少24 h，最長(zhǎng)不超過(guò)108 h，在替羅非班治療結(jié)束前4 h給予阿司匹林腸溶片100 mg和（或）氯吡格雷片75 mg抗血小板聚集治療。

1.3 影像學(xué)檢查

1.3.1 血管內(nèi)治療前頭顱CT灌注及數(shù)據(jù)處理患者入院后立即行頭顱CTP，取健側(cè)大腦前動(dòng)脈作為輸入動(dòng)脈，同一層面的上矢狀竇作為輸出靜脈，將血流峰值時(shí)間超過(guò)6 s區(qū)域定義為低灌注區(qū)，相對(duì)腦血流量小于30%區(qū)域定義為核心梗死區(qū)。感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）面積統(tǒng)一取100 mm2，盡量避開(kāi)大血管、顱骨和腦脊液。以腦中線為對(duì)稱(chēng)軸，梗死側(cè)ROI鏡像對(duì)稱(chēng)到健側(cè)，經(jīng)Perfusion 3灌注軟件分析計(jì)算提取雙側(cè)PS值。計(jì)算梗死側(cè)相對(duì)PS（relative PS，rPS），計(jì)算公式為：梗死側(cè)PS/健側(cè)PS。

1.3.2 血管內(nèi)治療后頭顱CT檢查 術(shù)后即刻（1 h內(nèi)）行頭顱CT檢查，根據(jù)造影劑外滲情況評(píng)估血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的破壞程度。造影劑外滲表現(xiàn)為腦梗死區(qū)高密度影，分為無(wú)強(qiáng)化、輕度強(qiáng)化、中度強(qiáng)化和重度強(qiáng)化[7]。輕度強(qiáng)化：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)存在局限于解剖血管區(qū)域的輕微高密度強(qiáng)化區(qū)域；中度強(qiáng)化：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)存在局限于解剖血管區(qū)域較多的融合性高密度強(qiáng)化區(qū)域，無(wú)占位效應(yīng)；重度強(qiáng)化：存在廣泛而致密的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)高密度強(qiáng)化區(qū)域（圖1）。術(shù)后24～36 h行頭顱CT評(píng)估出血轉(zhuǎn)化情況。出血轉(zhuǎn)化被定義為血管內(nèi)治療術(shù)后顱內(nèi)持續(xù)存在CT高密度強(qiáng)化灶[7]。

1.4 分組和數(shù)據(jù)比較 根據(jù)血管內(nèi)治療術(shù)后1h內(nèi)頭顱CT顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度將患者分為無(wú)或輕度強(qiáng)化組（腦實(shí)質(zhì)無(wú)強(qiáng)化和輕度強(qiáng)化者）和中重度強(qiáng)化組（腦實(shí)質(zhì)中度強(qiáng)化和重度強(qiáng)化）。收集患者年齡、性別等人口學(xué)信息，既往病史（糖尿病、高血壓、飲酒史），發(fā)病到治療時(shí)間，入院時(shí)NIHSS、腦梗死體積、血壓和血糖水平，血管內(nèi)治療方式及是否靜脈溶栓，是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化等指標(biāo)。比較兩組上述指標(biāo)的差異，分別比較無(wú)或輕度強(qiáng)化組和中重度強(qiáng)化組術(shù)前梗死側(cè)和健側(cè)PS的差異，并比較兩組患側(cè)的rPS。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究共入組30例患者，年齡39～80歲，男性17例。無(wú)或輕度強(qiáng)化組16例，中重度強(qiáng)化組14例。兩組人口學(xué)資料及其他基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中重度強(qiáng)化組發(fā)生HT 7例（50.0%），其中6例重度腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化患者中發(fā)生HT者4例（66.7%），8例中度腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化患者中發(fā)生HT者3例（37.5%）；無(wú)或輕度腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的患者中發(fā)生HT者1例（6.3%），中重度強(qiáng)化組HT發(fā)生率高于無(wú)或輕度強(qiáng)化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

無(wú)或輕度強(qiáng)化組術(shù)前梗死側(cè)與健側(cè)的PS值分別為2.36（2.09～3.16）mL/（100 g·min）和2.11（1.99～2.95）mL/（100 g·min），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.22）；中重度強(qiáng)化組術(shù)前梗死側(cè)與健側(cè)的PS值分別為2.99（2.90～3.10）mL/（100 g·min）和2.00（1.97～2.33）mL/（10 0 g·min），梗死側(cè)PS值顯著高于健側(cè)（P=0.01）。中重度強(qiáng)化組梗死側(cè)rPS高于無(wú)或輕度強(qiáng)化組（1.44±0.28vs1.10±0.07，P=0.01）。圖2為一例術(shù)后CT顯示腦實(shí)質(zhì)重度強(qiáng)化，術(shù)后1 d復(fù)查頭顱CT顯示HT的患者典型圖像。

3 討論

HT是腦梗死后靜脈溶栓及血管內(nèi)機(jī)械再通治療嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡[8]。近年來(lái)研究者對(duì)HT的發(fā)生機(jī)制和預(yù)測(cè)手段進(jìn)行了較多的基礎(chǔ)與臨床研究以及各種預(yù)測(cè)模型的研發(fā)，但目前該領(lǐng)域的研究仍存在諸多的挑戰(zhàn)。

通常認(rèn)為HT發(fā)生在微血管水平，其主要機(jī)制是BBB完整性被破壞和血管通透性增加[9-10]。既往研究顯示，頭顱CTP中的PS可以反映血管通透性，PS數(shù)值越高，提示血管通透性越大，BBB破壞越嚴(yán)重，發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)就越高，因此PS可以作為預(yù)測(cè)HT的量化指標(biāo)[11-13]。與CTP相比，CT平掃簡(jiǎn)便，耗時(shí)短，是靜脈溶栓首選的影像學(xué)評(píng)估方式[14]。楊清武研究團(tuán)隊(duì)[15]對(duì)102例腦動(dòng)脈支架置入術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后即刻頭顱CT有與術(shù)前相比無(wú)明顯變化、腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化、腦出血三種情況，根據(jù)不同情況進(jìn)行抗凝和抗血小板藥物的治療，能更好地改善患者的預(yù)后。這項(xiàng)研究提示血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT掃描所顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度在指導(dǎo)后續(xù)診療方案中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

圖1 血管內(nèi)治療術(shù)后即刻頭顱CT掃描顯示造影劑外滲情況

表1 無(wú)或輕度強(qiáng)化組與中重度強(qiáng)化組基線數(shù)據(jù)

圖2 頭顱CTP與腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的影像學(xué)對(duì)應(yīng)關(guān)系

影像學(xué)研究顯示，腦梗死急性期和亞急性期均可在頭顱CT平掃上顯示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，亞急性期的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化主要與側(cè)支循環(huán)的建立和血管新生有關(guān)，與HT關(guān)系較小；而急性期腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化主要是由BBB通透性增加所致，BBB通透性與腦梗死后HT直接相關(guān)[16-19]。還有研究顯示，多數(shù)急性腦梗死患者在血管內(nèi)治療術(shù)后CT顯示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，推測(cè)與血管內(nèi)皮損傷、通透性增加導(dǎo)致造影劑外滲或HT有關(guān)[20]。

本研究利用血管內(nèi)治療后即刻這一重要的時(shí)間點(diǎn)，評(píng)估血管內(nèi)治療術(shù)后CT平掃上腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與HT的關(guān)系，結(jié)果顯示腦實(shí)質(zhì)中重度強(qiáng)化的患者術(shù)后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)或輕度強(qiáng)化的患者，提示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死患者血管內(nèi)治療術(shù)后HT的發(fā)生有關(guān)。本研究還探討了血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT平掃顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與CTP中PS參數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療術(shù)后無(wú)或輕度強(qiáng)化患者術(shù)前梗死側(cè)與梗死對(duì)側(cè)的PS值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腦實(shí)質(zhì)中重度強(qiáng)化患者術(shù)前梗死側(cè)PS值顯著高于梗死對(duì)側(cè)，且中重度強(qiáng)化組梗死側(cè)rPS高于無(wú)或輕度強(qiáng)化組，提示血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT平掃顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度與rPS指標(biāo)有關(guān)，中重度強(qiáng)化的患者PS值及rPS更高。血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT平掃顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度可能作為有價(jià)值的預(yù)測(cè)腦梗死患者血管內(nèi)治療后HT的指標(biāo)。

本研究的價(jià)值在于評(píng)估了腦梗死血管內(nèi)治療后即刻CT平掃顯示的腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度預(yù)測(cè)HT的價(jià)值，特別是對(duì)于尚未開(kāi)展腦灌注成像的卒中中心或不能配合完成灌注成像的患者，有重要的臨床實(shí)用價(jià)值。但本研究也存在一定的局限性，首先，本研究為回顧性分析，不能預(yù)先對(duì)影像學(xué)復(fù)查的時(shí)間和研究標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范，在研究期間收集到的樣本量較小，且術(shù)后影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)可能不統(tǒng)一，因此可能產(chǎn)生數(shù)據(jù)分析的偏倚；其次，本研究未對(duì)HT進(jìn)行分型，特別是對(duì)癥狀性HT沒(méi)有進(jìn)行分析。期望后期能進(jìn)行多中心、前瞻性的針對(duì)腦梗死血管內(nèi)治療術(shù)后即刻CT平掃對(duì)HT預(yù)測(cè)價(jià)值的研究。

【點(diǎn)睛】本研究通過(guò)對(duì)進(jìn)行了血管內(nèi)治療的急性前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死患者臨床資料的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)治療術(shù)后即刻頭顱CT顯示腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與HT有關(guān)，特別是中重度強(qiáng)化可能是有價(jià)值的預(yù)測(cè)血管內(nèi)治療后HT的影像學(xué)指標(biāo)。