腦干梗死致Ondine’s curse綜合征1例并文獻復習

楊葉，霍康，羅國剛，屈秋民，劉晨昱，宋文鋒，陳晨，王亮

1 病例介紹

患者男性，61歲，以“頭暈、飲水嗆咳、吞咽困難2日”之主訴于2020年6月5日入院。2日前無明顯誘因出現頭暈不適，伴行走欠平穩，飲水嗆咳，吞咽困難，無視物旋轉，無肢體活動障礙；入院當日上午患者出現呼吸困難、面色青紫，繼之意識模糊，呼之不應，緊急給予氣管插管和呼吸機維持呼吸。

既往史：2型糖尿病3年，自服二甲雙胍調控血糖，血糖控制不詳；高血壓病4年，最高達220/110 mm Hg，未規律服用降壓藥，血壓控制不詳；10余年前因“飲水嗆咳、吞咽受限、右側肢體無力”診斷為腦梗死，遺留右側肢體力弱后遺癥。

入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏74次/分，血壓112/61 mm Hg。心肺腹（-）。意識呈嗜睡，右眼球下視，右側額紋較左側淺，右眼閉目松，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，眼球運動自如。左側肢體肌力5級，右側肢體肌力4級。雙側共濟運動檢查欠穩準。雙側Babinski征（+）。

診療經過：入院后行頭顱MRI提示多發腔隙性腦梗死（延髓兩側及腦橋左側），腦白質脫髓鞘，腦萎縮（圖1）。給予改善循環、抗血小板聚集、低分子肝素抗凝、降糖降壓抗感染等對癥支持治療。患者洼田飲水試驗評價2級，四肢肌力可、耐力差，稍活動后即感困乏。患者入院后反復出現胸悶氣閉、發紺。查體見：氣喘貌、雙肺叩診呼吸音清、雙肺聽診未見干濕性啰音。為明確呼吸困難，排除外周因素，先后行胸部CT示：心影不大、雙肺野清晰。肌電圖重頻電刺激檢測示：所檢右側肢體感覺、運動神經傳導未見明顯異常；右側正中神經和尺神經疲勞試驗后未見明顯波幅遞增現象；左側斜方肌低頻重復電刺激未見明顯波幅遞減現象。重癥肌無力相關抗體檢查示：抗AchR抗體、抗MuSK抗體、抗Titin抗體、抗VGCC抗體、抗LRP4抗體均為陰性。肺動脈CTA提示：未見明顯肺栓塞征象（圖2）。后因患者反復出現呼吸困難，于6月29日行氣管切開，呼吸機輔助呼吸，采用同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式，因患者咳嗽力量尚可，于7月5日轉持續氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）通氣模式脫機，于床邊繼續康復鍛煉。

圖1 頭顱MRI圖像

該患者轉為CPAP模式呼吸機脫機后多次于深睡眠時（夜間2～3點）出現一過性意識喪失，血氣分析示：氧分壓為369 mm Hg，CO2嚴重潴留，超出可報告范圍，pH 7.109，乳酸0.3 mmol/L，遂轉回SIMV模式。患者意識轉清，血氣分析示：氧分壓為73.5 mm Hg，CO2分壓下降至69.7 mm Hg，pH 7.311，乳酸0.9 mmol/L。隨后屢次嘗試CPAP及脫機狀態，但多次于睡眠時出現心電監護報警呼吸暫停、血氧飽和度下降。考慮患者呼吸困難為中樞性原因。給患者采用清醒時長期待機，睡眠時呼吸機SIMV自主呼吸模式輔助呼吸，后轉康復醫院進一步治療。半年后隨訪，患者仍需在深睡眠時采用指令通氣模式觸發輔助呼吸，其他時間可正常脫機，帶管生存。

最終診斷：

腦梗死（雙側延髓）

2型糖尿病

高血壓3級（極高危）

腦梗死后遺癥期

2 討論

隨意呼吸由胸廓主動運動產生，受大腦皮層控制，通過皮質脊髓束傳出。覺醒期時呼吸運動受代謝因素（CO2水平、酸中毒）、來自肺和胸壁的機械刺激等因素調節。深睡眠時皮層處于充分休息狀態，控制呼吸運動的調節因素消失，呼吸節律完全受呼吸中樞控制。本患者病灶位于延髓兩側及腦橋左側，推測此部位的梗死損傷了腦干呼吸中樞，影響了呼吸節律的產生和維持，證據是：此患者清醒時高級皮層尚可維持呼吸運動，但入睡后無法維持正常呼吸節律，必須依靠呼吸機指令通氣觸發模式，說明呼吸中樞受到了影響。

1923年Lumsden[1]對貓的腦干進行分段橫切實驗，確定了腦干呼吸中樞的定位分為三部分：延髓的喘息中樞，產生最基本的呼吸節律；腦橋背側的長吸中樞，包括延髓、孤束核，負責易化吸氣活動；腦橋腹側的呼吸調整中樞，包括疑核、后疑核，可以周期性抑制長吸中樞的活動，形成正常的呼吸節律[2]（圖3）。腦干呼吸中樞受損時，患者對低氧及CO2潴留敏感性降低，在睡眠中出現中樞性呼吸暫停伴清醒時低通氣。

圖2 肺動脈CTA

圖3 腦干呼吸模式圖

這種由中樞神經系統受損導致的睡眠時自主呼吸停止的癥狀，被稱為Ondine’s curse綜合征[3]，在1962年首次被命名。該命名來源于歐洲傳統神話，女神Ondine通常在夜間懲罰罪人[4]。Ondine’s curse綜合征在成年人中常見的原因包括解剖變異和醫源性等。Faraji rad等[5]報道了一例診斷為Ondine’s curse綜合征的51歲女性，接受腦室腹腔分流和第四腦室腫瘤切除手術后，睡眠中出現陣發性呼吸暫停，清醒時出現高碳酸血癥，由此作者提出，該病可作為后顱窩部位手術的并發癥。Heckmann和Ernst[6]報道了一例急性卒中樣發病患者，在住院期間反復出現無法用心肺疾病解釋的長時間的低通氣和呼吸暫停發作，后經磁共振證實巨大瘤樣基底動脈壓迫下部腦干，說明此類疾病患者需要著重檢查腦干。此外，肺動脈高壓和肺心病也可引起該病[7-8]。先天性Ondine’s curse綜合征多為兒童，也被稱為先天性中樞低通氣綜合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）。大多數CCHS患者攜帶PHOX2B基因的突變，這一基因參與了自主神經系統的發育[9]。Ondine’s curse綜合征患兒臨床上常見反復暈厥、心律失常和停搏，多數需要安裝心臟起搏器，原因可能與自主神經功能障礙導致心率變異性降低有關。

診斷Ondine’s curse綜合征的第一步是確定存在中樞性呼吸困難。呼吸困難常見的病因包括肺源性、心源性、中毒性、血源性和中樞性。本例患者入院期間行胸部CT排除了肺部感染，行肺動脈CTA排除了肺栓塞，接受了肌電圖重頻電刺激和相關抗體譜檢測排除了神經肌肉接頭病變。以上通過排除外周呼吸困難后，確定該患者為中樞性呼吸困難。

確定中樞性呼吸困難存在于清醒期還是睡眠期，是診斷Ondine’s curse綜合征的第二步。中樞性呼吸困難可分為[10]：①過度換氣后呼吸暫停；②陳-施呼吸（潮式呼吸）；③中樞性神經源性過度換氣；④比奧呼吸（間停呼吸）；⑤呼吸節律失調。此患者的呼吸困難表現為完全不規則異常呼吸，夜間出現呼吸次數減少，深淺不等，伴有呼吸暫停，符合睡眠呼吸暫停綜合征定義。成人睡眠呼吸暫停綜合征定義為每夜7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復發作30次以上，或呼吸暫停/低通氣指數≥5次/小時[11]。

研究表明，睡眠呼吸暫停是30～60歲男性心腦血管疾病的獨立危險因素[12-13]，增加心腦血管疾病患者的死亡率[14]。通過睡眠呼吸監測，可以更好地明確呼吸困難是中樞性還是外周性的。睡眠-呼吸暫停可分為中樞性、阻塞性和混合性三種（圖4）。中樞性睡眠-呼吸暫停的定義為：呼吸氣流停止至少10 s以上，不伴呼吸努力（指暫停時呼吸肌活動完全消失，暫停結束后呼吸肌活動重新恢復正常）。這提示呼吸暫停時呼吸肌的中樞驅動完全停止[15]。在本病例通過觀察血氧監測儀時發現，患者睡眠中反復發生呼吸暫停時，常伴隨胸腹式呼吸運動停止，口鼻無氣流，至少持續10 s以上；隨后動脈血氧飽和度下降至90%以下，暫停結束后正常的呼吸運動又重新恢復，伴隨口鼻氣流恢復。本呼吸節律暫停的過程可以被指令通氣模式的呼吸機糾正，因此雖然該患者由于技術原因未能進行睡眠呼吸監測，但我們還是認為其存在中樞性睡眠呼吸障礙，影響睡眠期的呼吸節律的觸發。由于該患者卒中前并無睡眠中打鼾、睡眠-呼吸暫停的現象，故考慮其Ondine’s curse癥狀為卒中誘發，推測該患者清醒時，大腦皮層具有對下位腦干呼吸中樞的調節作用，但當睡眠時因自主呼吸中樞對CO2潴留或低氧的興奮性降低，出現呼吸節律停止。

綜上所述，該病例提示我們：需要加強對不明原因反復出現睡眠呼吸暫停卒中患者的病因追查。Ondine’s curse綜合征的臨床意義在于患者常于入睡后自主呼吸停止而窒息，反復缺氧對患者造成嚴重的恐懼心理，影響患者康復和生活質量。因此需要早期識別卒中患者中的Ondine’s curse綜合征患者，以盡快進行全面的支持治療，如營養支持、充足睡眠、心理建設及康復鍛煉等，以支撐其完成相較于一般呼吸困難患者更長時間的脫機過程。

圖4 睡眠監測呼吸模式圖