貝靈頓疑似銅蓄積性肝病的病例分析

何婕敏 ， 林德貴

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院 ， 北京 海淀 100193)

銅蓄積癥(Copper storage disease)可導(dǎo)致幾個犬種的急性和慢性肝炎，其中貝靈頓最常見。患犬通常表現(xiàn)為急性發(fā)作的胃腸道癥狀，此時已存在嚴(yán)重的肝病。該病的確診需進(jìn)行肝臟活檢[1]，由于發(fā)病率偏低且活檢的接受度低，國內(nèi)罕見報道。本文對1例疑似銅蓄積性肝病的診療過程進(jìn)行報道和分析，為臨床類似病例提供參考。

1 病史及臨床檢查

2 檢查

2.1 血常規(guī)檢查 結(jié)果見表1。血常規(guī)提示正細(xì)胞正色素型貧血，無再生性反應(yīng)，非再生性貧血可能由慢性疾病(慢性炎癥、肝臟疾病)所致。

表1 血常規(guī)檢查部分結(jié)果

2.2 生化檢查 結(jié)果見表2。就診當(dāng)天，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高10倍以上，表明肝細(xì)胞有急性損傷。該犬γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)不高，堿性磷酸酶(ALP)升高，膽汁淤積的可能性不大；ALP升高可能是原發(fā)性肝病、胰腺炎所致。

表2 血清生化檢查部分結(jié)果

2.3 其他實驗室檢查 靜脈血?dú)猓旱?天提示低鉀血癥和呼吸性酸中毒。C反應(yīng)蛋白(CRP)：就診當(dāng)天為59 mg/L(參考范圍：<10 mg/L)，第10天為33.2 mg/L。犬胰腺脂肪酶免疫反應(yīng)(cPLI)：異常。可能存在胰腺炎，但其診斷需結(jié)合超聲、cPLI、臨床癥狀。膽囊炎、十二指腸炎、腹膜炎等也可能導(dǎo)致cPLI異常。血氨濃度正常，且沒有肝性腦病的表現(xiàn)。尿常規(guī)：尿比重1.009(參考范圍：1.015～1.045)，蛋白+，葡萄糖+。

2.4 影像學(xué)檢查 就診當(dāng)天，超聲顯示肝臟輪廓規(guī)則，實質(zhì)回聲均勻，主觀評估脈管紋路輕度異常清晰，超聲提示疑膽管肝炎(圖1)。膽囊、胰腺形態(tài)未見明顯異常。

圖1 第1天肝臟(左)、胰腺(右)超聲圖像

第5天，超聲提示胰腺形態(tài)尚可，雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓分界尚可，提示腎損傷(病史)。生化檢查中肌酐(CRE)和尿素(UREE)濃度在參考范圍內(nèi)。

第20天，超聲提示肝臟形態(tài)未見明顯異常，微量膽泥(圖2)。

圖2 第20天肝膽超聲圖像

3 診斷

初步認(rèn)為該犬患有肝炎，可能有急性胰腺炎。從病史和各項檢查中未找到明顯病因，且患犬去年體檢時轉(zhuǎn)氨酶濃度偏高。貝靈頓在銅蓄積性肝病上有品種傾向性，故考慮為銅代謝異常導(dǎo)致的銅蓄積性肝病。

4 治療

銅蓄積性肝病的治療原則：出現(xiàn)急性危象的犬按照急性肝炎進(jìn)行支持治療；若溶血嚴(yán)重，可能需要輸血。本病例的前期治療為保肝利膽、抑制胰酶分泌、止吐、調(diào)節(jié)電解質(zhì)和酸堿紊亂，病情稍穩(wěn)定后使用銅螯合劑、補(bǔ)鋅，進(jìn)行治療性診斷，具體如下。

保肝利膽：靜脈注射強(qiáng)力寧1 mg /(kg·bw)，1次/d，連用8 d；靜脈注射肝復(fù)肽4 mg/(kg·bw)，1次/d，連用8 d；口服熊去氧膽酸10 mg/(kg·bw)，1次/d，連用9 d；第5天口服保肝加強(qiáng)腚，10 mg/(kg·bw)，1次/d，連用5 d。預(yù)防肝性腦病：口服乳果糖2 mL/次，2次/d，連用8 d。抑制胰酶分泌：靜脈注射加貝酯10 mg/(kg·bw)，1次/d，連用5 d。止吐：皮下注射賽瑞寧9 mg/(kg·bw)，1次/d，連用5 d。抑制胃酸分泌：靜脈注射奧美拉唑2 mg/(kg·bw)，1次/d，連用4 d，后轉(zhuǎn)為口服奧美拉唑2 mg/(kg·bw)，2次/d。控制繼發(fā)感染：第2天靜脈注射惠可寧10 mg/(kg·bw)，1次/d;第3天皮下注射惠可寧5 mg/(kg·bw)，1次/d，連用5 d；第8天口服速諾15 mg/(kg·bw)，2次/d，連用2 d。止疼：靜脈注射曲馬多2～3 mg/(kg·bw)，3次/d，連用9 d。補(bǔ)鋅：住院第5天口服葡萄糖酸鋅20 mL/次，2次/d，連用5 d。螯合銅：住院第7天口服青霉胺10 mg/(kg·bw)，2次/d，連用3 d。補(bǔ)充維生素：皮下注射維肝素1 mL/次，1次/d，連用5 d；住院第7天口服復(fù)合維生素B，2片/次，1次/d，連用3 d。

出院后用藥：保肝加強(qiáng)錠、熊去氧膽酸、青霉胺、復(fù)合維生素B、速諾、葡萄糖酸鋅、奧美拉唑，均為口服，用量同上。建議喂食肝臟處方糧，105 g/d。

5 轉(zhuǎn)歸

隨治療進(jìn)展，患犬天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、ALT、ALP均下降。復(fù)查肝臟超聲，形態(tài)未見明顯異常。患犬入院第2天仍多次嘔吐；第4天未見消化道不良反應(yīng)，觸診腹部輕微敏感。此后直至復(fù)診，患犬精神和食欲良好，體征穩(wěn)定，大小便未見明顯異常。

6 討論

銅蓄積性肝病是肝臟中銅異常積聚引起的一種疾病，會導(dǎo)致肝臟進(jìn)行性損傷和肝硬化。可繼發(fā)于原發(fā)性肝膽疾病引起的膽汁淤積，也可能是遺傳性銅異常代謝的結(jié)果[2]。貝靈頓、杜賓犬、大麥町、西高地白、拉布拉多和斯凱有品種傾向性[3]。

研究已發(fā)現(xiàn)至少1種相關(guān)的基因缺陷，即MURR1基因(也稱COMMD1)，基因缺陷導(dǎo)致肝臟排泄銅的障礙，是貝靈頓的一種常染色體隱性遺傳病。若有快速和明顯的銅累積，患犬可能表現(xiàn)為急性暴發(fā)性肝壞死，常見于中青年犬，伴有急性血管內(nèi)溶血性貧血，多預(yù)后不良。大部分患犬病程進(jìn)展較慢，有多年的銅蓄積病史和持續(xù)的高ALT濃度，最終發(fā)展為慢性肝炎。發(fā)病年齡多在4歲左右，也可能更年輕[1]。

慢性患犬的肝酶活性升高幅度及影像學(xué)檢查結(jié)果與特發(fā)性慢性肝炎非常相似，確診需進(jìn)行肝臟活檢，以測定肝臟中銅的濃度[4]。可在組織切片上通過羅丹寧染色半定量檢測[5]；還可用活檢標(biāo)本定量計算，同時活檢能更加準(zhǔn)確地評估肝臟損傷的程度[1]。本病例未進(jìn)行活檢，但結(jié)合年齡、品種、病史和診斷性治療的結(jié)果，高度懷疑銅蓄積性肝病。

銅螯合可選擇D-青霉胺和曲恩汀。D-青霉胺[10～15 mg/(kg·bw)，口服，2次/d]適用于犬銅蓄積性慢性肝炎，其螯合作用需幾周到幾個月才能起效，空腹服用吸收更好。常見的不良反應(yīng)有嘔吐、厭食，還會導(dǎo)致腎病綜合征、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥[1]。出現(xiàn)相關(guān)副作用，需減量或停用。在人類，D-青霉胺可導(dǎo)致維生素B6的消耗，犬中未見相關(guān)報道，不過部分獸醫(yī)會補(bǔ)充B族維生素。曲恩汀[10～15 mg/(kg·bw)，口服，2次/d]的螯合作用比D-青霉胺快，且能從組織中去除更多的銅，同時副作用較小，但目前幾乎沒有臨床數(shù)據(jù)支持曲恩汀在犬的使用。鋅可降低胃腸道對銅的吸收，其作用機(jī)制是誘導(dǎo)腸細(xì)胞增加金屬硫蛋白的合成。金屬硫蛋白以比鋅更高的親和力結(jié)合銅，從而阻止銅進(jìn)入循環(huán)。口服鋅[5～10 mg/(kg·bw)，2次/d]可降低原發(fā)性肝銅蓄積患犬的肝銅濃度，無明顯副作用，建議空腹服用。治療期間應(yīng)監(jiān)測血漿鋅濃度，犬的參考范圍為70～200 mcg/dL，濃度在200 mcg/dL左右能有效降低銅的吸收[6]。

銅螯合治療一直持續(xù)到肝銅濃度恢復(fù)正常，最好通過活檢和銅定量或細(xì)胞學(xué)來確定；另一種方法是每2～3個月監(jiān)測肝酶活性。然后應(yīng)停止銅螯合，以防銅缺乏(表現(xiàn)為體重下降和嘔血)。此后，患犬可限制飲食中銅的攝入，并口服鋅制劑[1]。