維生素D輔助低分子肝素鈣對子癇前期母體血清維生素D水平及妊娠結局的影響

錢婭，付榮，包建華，李祥雯

子癇前期是一種威脅母嬰健康的妊娠期婦科疾病。臨床將發生于孕34周之前的患者定義為早發性子癇前期，其通常具有母嬰預后不良、發病早及病情重的臨床特點[1]。目前，關于早發型子癇前期患者的發病機制尚未有權威性說明，多數研究者認為其可能與胎盤植入不良及早期胎盤螺旋動脈重塑障礙關系密切，進而造成胎盤缺血[2]。而晚發型子癇前期患者發病則與母體心血管疾病或代謝性疾病等基礎狀態關系密切。相關研究顯示，鈣離子降低可以有效地改善細胞膜通透性和血管收縮，降低子宮胎盤血流灌注，而低分子肝素具有抗凝、抗血栓、抗炎及保護血管內皮功能的作用[3]。其還可維持絨毛膜基底膜通透性，保持血管膜的光滑度和完整性，有利于營養物質和胎盤水分的交換，有益于胎兒的健康發育[4]。有研究顯示，維生素D在細胞增殖、疾病預防、骨礦物化、鈣磷代謝、機體免疫功能等方面作用顯著，可一定程度降低出現子癇前期的風險[5]。現觀察維生素D輔助低分子肝素鈣對子癇前期母體血清維生素D水平及妊娠結局的影響，為其臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年5月—2020年1月新疆醫科大學第一附屬醫院產科診治子癇前期患者100例作為研究對象，孕周27～34周。患者均無既往治療史、家族遺傳史。根據隨機數字表法分為對照組(n=50)和觀察組(n=50)，2組患者在年齡、孕周、BMI、妊娠次數及分娩次數等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)診斷標準：參考2015年中華醫學會制定的“妊娠期高血壓疾病診治指南”中關于子癇前期的診斷標準[6]：無蛋白尿但伴有一定程度的系統或器官異常改變，累及胎兒、胎盤等；孕20周后出現SBP>140 mmHg或DBP>90 mmHg，且隨機尿蛋白/肌酐比值>0.3，尿蛋白>0.3 g/24 h，尿蛋白定性為(+)。(2) 納入標準：①符合上述診斷標準；②經B型超聲確認為單胎妊娠；③臨床資料完整。(3)排除標準：①合并嚴重的肝腎功能障礙者；②對研究藥物過敏者；③并發白內障和糖尿病者；④精神系統障礙者；⑤出血性疾病者。

1.3 治療方法 2組均予以常規治療：硫酸鎂解痙、適當利尿、合理擴容、鎮靜、降壓及強化營養(低脂高蛋白飲食、補充適量維生素、補鈣)。對照組孕婦給予低分子肝素鈣(天津紅日藥業股份有限公司生產)在臍周附近5 cm皮下注射治療，6 000 IU/次，1次/d，共5 d，并對其凝血時間進行監測(凝血時間>30 min為過量)，通過魚精蛋白進行對抗，同時降低藥量或停止用藥；另外，當血小板計數<50×109/L時，停止用藥)，最大劑量6 000 IU/次。觀察組在上述治療基礎上加用維生素D滴劑[國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司]1粒/d口服。1周為1療程。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血清維生素D檢測：2組患者于治療前后清晨空腹采集靜脈血5 ml，離心取上層血清，-80℃冰箱保存待測。采用化學發光法測定血清維生素D水平。

1.4.2 凝血功能指標檢測：上述血清采用CA500型全自動凝血分析系統(日本 Sysmex公司)對血清凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及纖維蛋白原(FIB)水平進行測定。

1.4.3 血脂測定：上述血清采用MAGLUMI 1000型全自動化學免疫分析儀(上海寰熙醫療器械有限公司)對血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)及總膽固醇(TC)水平進行測定。

1.4.4 視網膜病變分級[7]：分為Ⅰ～Ⅲ級，其中Ⅰ級為動脈痙攣期，Ⅱ級為動脈硬化期，Ⅲ級為視網膜病變期。

1.4.5 臍動脈血流S/D值計算:記錄2組患者治療前后S/D值，即妊娠晚期臍動脈收縮末期峰值(S)/舒張末期峰值(D)。

1.4.6 羊水量測定：采用羊水指數對羊水量進行評估[7]，正常參考范圍為10～20 cm。

1.4.7 妊娠結局：收集2組患者終止妊娠孕周、新生兒質量、平均出血量、分娩方式等妊娠結局資料。

2 結 果

2.1 2組治療前后血清維生素D水平比較 治療前對照組、觀察組血清維生素D水平分別為(17.35±2.69)ng/ml和(17.23±2.84)ng/ml，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，2組均較治療前升高，分別為(25.39±4.06)ng/ml和(36.29±4.51)ng/ml(t/P=11.673/<0.001、25.287/<0.001)， 且觀察組升高較對照組明顯(t/P=12.715/<0.001)。

2.2 2組治療前后凝血指標比較 與治療前比較，治療后2組患者TT、FIB明顯降低，PT和APTT升高，且觀察組變化較對照組更明顯(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后凝血功能指標變化比較

2.3 2組治療前后血脂指標比較 與治療前比較，治療后2組患者血清LDL-C、TG、TC水平明顯降低，HDL-C水平明顯升高，且觀察組變化較對照組更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血脂指標變化

2.4 2組治療前后視網膜病變分級及S/D值比較 與治療前比較，2組治療后視網膜病變程度及S/D值均有顯著改善，且觀察組較對照組改善更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05或<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后視網膜病變分級及S/D值比較 [例(%)]

2.5 2組治療前后羊水量比較 治療前對照組和觀察組羊水量分別為(4.51±0.36)cm和(4.58±0.39)cm，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2>組均較治療前升高，分別為(5.49±0.45)cm和(6.67±0.67)cm (t/P=12.025/<0.001、19.063/<0.001)， 且觀察組升高較對照組明顯(t/P=10.338/<0.001)。

2.6 妊娠結局比較 2組患者妊娠結局比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組患者妊娠結局比較

3 討 論

妊娠期高血壓是一種臨床常見的妊娠并發癥，發病率為5%左右，對母嬰健康產生較為嚴重的損傷[8]。妊娠期高血壓的主要發病機制為全身小血管痙攣和組織缺氧，血管收縮和舒張功能失調[9]。在圍生結局、>臨床特點、處理原則、病因及發病機制方面，晚發型和早發型子癇前期有顯著不同[10-12]。早發型子癇前期的發病與相關凝血因子的突變基因關系密切，如凝血酶原基因、蛋白C基因等基因突變可對患者血管內皮功能產生損傷，造成血管通透性增加，腎小球蛋白漏出，組織水腫，血液濃縮等；抗凝血因子和血管擴張因子減少，促凝血因子和血管收縮因子增多，損傷部位致使凝血因子合成和凝血系統激活，最終造成血小板凝聚和血栓的形成[13-15]。對于正常的妊娠期婦女，如果機體處于高凝狀態，會出現一定程度的微循環功能障礙和內皮細胞功能受損[16-17]。相關研究顯示，早發型子癇前期患者通常存在不同程度的MATHR基因突變、蛋白C缺陷、凝血因子V Leiden變異，可引發獲得性磷脂抗體綜合征等發生，形成局部微血栓，造成組織缺氧缺血，引發微循環障礙，危及母嬰健康[18]。

孕期婦女維生素D的缺乏與子癇前期的發病關系較為密切，妊娠早期婦女血清維生素D水平降低較為普遍[19-20]。維生素D可有效改善機體鈣磷代謝，促進骨骼和牙齒的生理發育。維生素D還直接參與葡萄糖代謝、胎兒心臟形成、生殖系統發育及母嬰中樞神經系統新陳代謝等[21-22]。維生素D不足可引發子癇前期、糖脂代謝、妊娠糖尿病等[23-24]。臨床上通常給予妊娠期婦女補充鈣質，但很多子癇前期患者的血清維生素D和血鈣水平仍然較低。本研究中妊娠前24 h，觀察組患者血清維生素D水平明顯高于對照組，說明維生素D輔助治療可以更好升高子癇前期患者血清維生素D水平，從而改善機體脂質代謝，提高母體對鈣磷的吸收，降低血管僵硬度，提高血管順應性，降低血壓。全身小動脈痙攣作為子癇前期患者最為基本的一種病理性改變，可引起機體視網膜病變，終止妊娠的一種依據即為眼底血管改變，可對子癇前期病情和胎兒功能情況進行評價[25-26]。本研究結果顯示，觀察組患者的視網膜眼底血管改善優于對照組，羊水量也明顯高于對照組。這說明維生素D輔助低分子肝素鈣可以有效地改善子癇前期患者眼底血管情況， 增加胎盤灌注量和胎兒循環量，改善胎盤循環，進而使羊水量增加。本研究結果顯示，觀察組患者的血脂代謝指標、凝血指標及S/D值改善明顯優于對照組，這說明維生素D輔助低分子肝素鈣可以明顯降低血管阻力，增強胎盤血流灌注，改善脂質代謝，降低S/D值，改善胎兒預后。這可能是由于胎兒子宮內監測是早發型子癇前期患者最為期待的治療環節之一，臍動脈血流可以對血管阻力進行監測，而臍動脈S/D值是評估心臟收縮功能、血管彈性、外周阻力的綜合指標。S/D值越高，胎兒宮內缺氧越嚴重，必要時可以終止妊娠[27]。而維生素D聯合低分子肝素鈣可以明顯改善胎盤功能，預防血栓形成，降低胎兒—胎盤循環阻力，改善胎盤功能，進而使S/D值降低[28]。另外，由于子癇前期患者多存在凝血功能亢進，纖溶活性降低，形成血栓的傾向，故大都存在一定程度的凝血指標異常，而本研究中維生素D聯合低分子肝素鈣可有效增強機體纖溶活性，從而改善機體高凝狀態，降低形成血栓的風險。

綜上所述，維生素D輔助低分子肝素鈣治療子癇前期患者，可以有效升高母體血清維生素D水平，改善機體凝血功能和脂質代謝，增加羊水量，降低臍動脈S/D值，效果顯著，具有一定的臨床應用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

錢婭：提出研究方向、研究思路，研究選題，論文撰寫，論文審核；付榮：文獻調研與整理，論文修改，進行統計學分析，設計論文框架；包建華：分析試驗數據；李祥雯：設計研究方案、研究流程，實施研究過程，資料搜集整理