中草藥相關肝損傷臨床研究方法探討

陳博武 高月求

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海， 201203)

中草藥相關肝損傷(HILI)是指由中藥、天然藥物及其相關制劑引發(fā)的肝損傷。近年來，隨著中草藥在全球的廣泛應用及藥品不良反應監(jiān)測體系的不斷完善，HILI 報道呈升高趨勢，越來越受到關注[1]。2016年中華中醫(yī)藥學會肝膽病分會、中華中醫(yī)藥學會中成藥分會牽頭起草了符合我國實際情況的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[2]。2017年“馬兜鈴致肝癌”事件讓中藥的安全性飽受質疑[3]。為了促進中藥的安全使用，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，用于中藥從田間到臨床全產(chǎn)業(yè)鏈的全生命周期的藥源性肝損傷評價與風險管控，進一步強化中藥的安全性。

雖然目前已有一些研究闡述了HILI的流行病學規(guī)律，但仍然存在諸多問題，因HILI 臨床診斷不準確、肝損傷藥物分類方式缺少統(tǒng)一認識等原因造成了 HILI 占藥物性肝損傷(DILI) 構成比增高，中藥自身因素，中藥應用不合理和機體差異性等因素均會影響HILI的發(fā)生[4]。我國缺少系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù)庫和臨床標本庫以及規(guī)范化、系統(tǒng)的臨床研究，因此開展HILI臨床研究十分重要。

以DILI為研究對象，在回顧性和前瞻性研究中，基于整合證據(jù)鏈的HILI流程，篩選出符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷的HILI患者，明確HILI的發(fā)生率、臨床類型、可疑中藥相關因素(如來源、配伍、療程、用量、工藝、合并用藥等)、致病特征、基礎疾病、中醫(yī)體質以及易感基因。同時以服用10種常用中藥/中成藥者為研究對象，開展回顧性和前瞻性研究，觀察其致HILI的發(fā)生率、中藥相關因素，探索HILI的臨床疾病特征、基礎疾病、中醫(yī)體質和易感基因，有助于指導中藥的臨床合理用藥，減少肝損傷的發(fā)生，促進中醫(yī)藥事業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。

1 HILI回顧性研究思路

采取多中心、開放性、回顧性、非干預性的流行病學調查方法設計臨床試驗。在入院或出院診斷之一為“藥物性肝損傷”或“藥物性肝病”或“藥物性肝炎”或“藥物性肝損害”或“藥物性肝硬化”或“藥物性肝衰竭”或使用其他診斷術語提示可能為藥物引起的各種類型肝損傷患者中，符合DILI診斷標準，并采用指南推薦的因果關系評估方案選擇RUCAM評分≥3分的病例，根據(jù)HILI診斷標準，從DILI病例中篩選出疑似診斷、臨床診斷、確定診斷3個診斷級別的HILI病例。通過收集基本資料(性別、年齡、職業(yè)、民族、體重、肝臟疾病史和其他疾病史、過敏史、家族史等)、引起HILI的可疑藥物(包括中藥單味藥、中藥復方、中成藥等)資料、藥物來源、合并用藥、HILI的臨床分型、嚴重程度、轉歸等，分析HILI在人群中的發(fā)生率(HILI占總住院人群的發(fā)生率、在肝病/消化/感染/腫瘤/血液等各個?？谱≡喝巳褐械陌l(fā)生率)；HILI的臨床流行病學特征(引起HILI的可疑藥物、合并用藥、藥物來源、臨床類型、嚴重程度和轉歸、致病特征、基礎疾病、危險因素等)。見圖1。

圖1 HILI回顧性研究思路

2 HILI前瞻性研究思路

2.1 開展多中心基于真實世界的HILI臨床特征的前瞻性研究 根據(jù)基于整合證據(jù)鏈的HILI診斷流程，篩選出符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷的HILI患者(定義為HILI組)，同時以人口學資料和基礎疾病為匹配因素(1∶1配對)抽取非HILI患者(定義為對照組)，開展基于真實世界的前瞻性、非干預性巢式病例對照研究。比較兩組患者的臨床資料，觀察HILI在人群中的發(fā)生率；明確HILI的致病特征、藥物劑量療程、藥物來源、合并用藥及基礎疾病等臨床特點，探索其發(fā)生的危險因素。收集與分析兩組患者中醫(yī)體質和四診信息，探尋不同體質、不同證型證素HILI患者的特點及其與疾病轉歸的關系。此外，對HILI組患者和對照組人員進行全基因組外顯子測序，篩選出與HILI發(fā)病相關的易感基因，為HILI的遺傳發(fā)病機制提供一定依據(jù)。見圖2。

圖2 HILI前瞻性研究思路

2.2 基于真實世界的常用中藥/中成藥導致的HILI前瞻性研究 選擇文獻報道導致HILI的10余種常用中藥(何首烏、雷公藤、淫羊藿、半夏、決明子、大黃、柴胡、桑寄生、仙靈骨葆膠囊、百樂眠膠囊、潤燥止癢膠囊)，將門診和住院接受中醫(yī)藥治療過程中正在應用包含上述藥物的中藥復方或中成藥的所有患者，根據(jù)基于整合證據(jù)鏈的中草藥相關肝損傷診斷流程，篩選出在隨訪期間符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷HILI患者(定義為HILI組)，同時以人口學資料和基礎疾病為匹配因素，按照1∶1配對抽取非HILI患者(定義為對照組)，開展基于真實世界的前瞻性、非干預性巢式病例對照研究。收集符合納入標準患者的臨床資料，觀察10余種常用中藥/中成藥引起HILI在中藥治療人群中的發(fā)生率，明確其相關HILI的致病特征、藥物劑量療程和炮制工藝、藥物來源、合并用藥及基礎疾病等臨床特點，探索相關HILI發(fā)生的危險因素，總結安全用藥規(guī)律；收集與分析患者中醫(yī)體質和四診信息，探尋不同體質、不同證型/證素HILI患者的特點、疾病轉歸和影響因素。此外，本研究擬對10余種常用中藥相關HILI患者和健康人群進行全基因組測序，篩選出與此類HILI發(fā)病相關的易感基因，為遺傳發(fā)病機制的研究提供一定依據(jù)。

中醫(yī)藥是千百年來維護人民身體健康的有效手段，正確認識中藥可能造成的肝臟損傷、通過規(guī)范化臨床研究，為HILI提供真實客觀的數(shù)據(jù)支撐，是促進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的關鍵之一。