患者口服首烏藤與其發生肝損傷的相關性研究*

陶麗宇 高月求

上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科 (上海， 201203)

藥物性肝損傷(DILI)是指因某些藥物及其代謝產物誘發的肝細胞損害或過敏反應而導致的疾病[1]。我國主要涉及到肝損傷的藥物有抗感染、抗腫瘤、激素類、非甾體類藥物以及傳統中草藥[2]。中草藥相關性肝損傷(HILI)是指由中草藥、天然藥物及其有關制劑誘發的DILI。數據顯示約有23%的DILI臨床報道來源于傳統中草藥的使用[3]。首烏藤為蓼科植物何首烏的干燥藤莖，近年來關于服用首烏藤產生不良反應的個案報道逐漸增多，且以肝功能損傷為主，但對其不良反應的回顧性研究及機制研究較少。本研究回顧分析了1年內服用首烏藤住院患者的一般情況及臨床特征，探討首烏藤與藥物性肝損傷發生的相關性和可能的影響因素，為客觀評價中藥的肝毒性提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本研究選擇2017年1至 12月就診于上海中醫藥大學附屬曙光醫院、上海中醫藥大學附屬龍華醫院口服首烏藤的住院患者。試驗組患者為服用首烏藤后出現肝損傷，且排除其他原因，肝功能ALT≥2ULN(正常值上限)或者ALP≥2ULN且RUCAM評分≥3分的病例。對照組患者為與試驗組患者基礎疾病相同，同一個研究周期內服用首烏藤，服藥后6個月內肝功能無異常變化的病例。共有1 968例住院患者服用了首烏藤，涉及5 812份處方。患者年齡19～96歲，女1 299例(66.01%)，男669例(33.99%)。

1.2 診斷標準 參照2015年中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組發布的《DILI診治指南》、2016年中華中醫藥學會肝膽病分會和中華中醫藥學會中成藥分會發布的《HILI臨床診療指南》以及2018年國家食品藥品監督管理局發布的《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》[2-4]。本研究將患者服用首烏藤后出現ALT≥2ULN或者ALP≥2ULN、RUCAM評分≥3分判定為與服用首烏藤相關的肝損傷風險[5]。

1.4 納入和排除標準 納入標準：在2017年1至12月服用首烏藤的住院病例；患者肝功能ALT≥2ULN或者ALP≥2ULN；年齡、性別、服藥量、服藥時間、過敏史、中醫辨證分型等均不限；肝功能指標檢測3次以上者。排除標準：因酒精性肝病、病毒性肝炎、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病、膽管疾病等原發性疾病引起的肝功能異常者；肝功能報告內容缺失者。

1.5 研究方法 采用回顧性調查研究方法對患者資料進行分析，按照RUCAM表將病例資料進行中藥相關性肝損傷關聯度分析，將RUCAM評分≥3的病例考慮其肝損傷風險與藥物相關，判定肝損傷風險的發生率及肝損傷的類型，并將病例納入試驗組進入后續進一步分析。對試驗組中出現肝損傷風險病例的性別、年齡、基礎疾病、合并用藥、中醫辯證分型等臨床特征進行綜合分析，并與對照組進行組間基本特征比較，分析產生肝損傷風險的可能影響因素。

1.6 統計學方法 使用R軟件(版本3.5.2)對數據進行統計分析，組間比較采用非參數的秩和檢驗，多因素分析采用非參數的基于置換檢驗的廣義線性模型，計量資料采用中位數及第25、75百分位數描述，計數資料以頻數表與百分數描述，組間性別、合并用藥分析采用Fisher精確檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 含有首烏藤的處方資料分析 含有首烏藤住院處方的中醫臨床診斷中，頻次較高的分別為虛勞、眩暈、消渴、中風、心悸、胸痹、心痛等，與首烏藤的養心神、通經絡的中醫功效相適應，也與其鎮靜催眠、降脂降糖、抗炎、抗氧化的現代藥理學作用相一致。在5 812份含有首烏藤的處方中，首烏藤合并配伍的中藥前10位為茯苓、黃芪、白術、白花蛇舌草、陳皮、合歡皮、雞內金、薏苡仁、山藥、夏枯草。在這些合并藥物中，茯苓、白術、山藥、雞內金屬健脾藥；黃芪屬補氣藥；白花蛇舌草、夏枯草屬清熱解毒藥；陳皮屬理氣藥；合歡皮屬解郁安神藥；薏苡仁屬利濕藥。這些藥物的歸經主要為肝經、脾經、胃經、心經、肺經、大腸經、小腸經。前10位藥使用頻次見圖1。

圖1 首烏藤合并使用飲片情況分布

2.2 服用首烏藤患者的肝損傷發生風險分析

2.2.1 一般資料及肝損傷類型分析 在1 968例患者中，按照ALT≥2ULN、ALP≥2ULN的標準進行篩選，納入生化檢查符合標準的127例(ALT≥2ULN 49例，ALP≥2ULN 78例)，排除115例因基礎疾病為病毒性肝炎、酒精性肝病及膽道等疾病引起肝功能異常的患者資料，符合研究要求的患者為12例。其中女9例，男3例；年齡33～88歲，且均無過敏史；9例患有腫瘤相關疾病，3例患非腫瘤疾病；虛證患者10例(83.33%)，實證患者2例(16.67%)。對12例患者資料進行RUCAM評分，其中10例患者RUCAM評分為3～5分，2例患者為6～7分。12例患者中膽汁淤積型7例(58.33%)，混合型4例(33.33%)。

2.2.2 組間對照分析 納入的12例患者，按照疾病種類進行分組，分為腫瘤亞組(n=9)和非腫瘤亞組(n=3)。選取9例同期服用首烏藤且基礎疾病為惡性腫瘤，但肝功能正常的病例作為腫瘤亞組的對照組；選擇3例同期服用首烏藤無腫瘤且基礎疾病相同，但肝功能正常的患者作為非腫瘤亞組的對照組。

在腫瘤亞組中，應用非參數秩和檢驗對劑量指數(劑量指數=log10(單次劑量×帖數))、年齡與對照組(9例)進行比較，結果劑量指數和年齡無統計學差異(P=0.722，P=0.724)，提示用藥劑量、年齡對肝損傷的發生無明顯影響。應用Fisher精確檢驗對性別、過敏史進行組間比較，結果顯示性別、過敏史分布無統計學差異(P=1.000，P=1.000)，提示性別、過敏史對肝損傷發生無明顯影響。在非腫瘤亞組中，應用非參數秩和檢驗對劑量指數、年齡與對照組(3例)進行比較，結果顯示劑量指數、年齡無統計學差異(P=0.825，P=1.000)，提示用藥劑量、年齡對肝損傷發生無明顯影響。應用Fisher精確檢驗對性別、過敏史分布、進行組間比較，結果顯示性別、過敏史分布無統計學差異(均P=1.000)，提示性別、過敏史對肝損傷發生無影響。

2.2.3 合并用藥對首烏藤相關性肝損傷發生的影響 在腫瘤亞組中，采用單因素分析的方法進一步研究合并用藥對患者肝損傷發生的影響。統計分析結果顯示，試驗組和對照組患者在同時應用抗腫瘤藥物基礎上，在其他17類(包括中成藥、呼吸系統、循環系統、抗變態反應、治療精神障礙藥物等)合并用藥的分布上無統計學差異(P>0.05)，提示合并用藥對肝損傷的發生無明顯影響。在非腫瘤亞組中，采用單因素分析方法進一步研究合并用藥對患者肝損傷發生的影響，結果顯示，試驗組和對照組患者在20類(包括中成藥、呼吸系統、循環系統、抗變態反應、治療精神障礙藥物等)合并用藥的分布上無統計學差異(P>0.05)，提示合并用藥對肝損傷的發生無明顯影響。

3 討論

首烏藤與何首烏同屬一株植物，因其取材部位的不同，臨床功效有所差異。關于兩種藥材的不良反應，以何首烏的不良反應居多，多數表現為肝損傷。首烏藤作為何首烏的干燥藤莖，所含化合物部分類似，如二苯乙烯類和蒽醌類化合物。對首烏藤所導致的肝損傷，近年來也有報道。張乃菊等[8]曾發現1例百樂眠膠囊致急性肝損傷的病例，癥狀表現為身目發黃、厭食油膩、皮膚瘙癢、肝功能異常。李紅品等[9]用首烏藤全粉及其提取物總二蒽酮對正常和特異質(LPS)大鼠進行干預，結果發現其對大鼠肝臟內相關轉運體Oatp1a1、Oatp1b2和MRP2的功能具有抑制作用，從而推測首烏藤致肝損傷的可能機制與膽紅素或毒性物質成分在肝內蓄積有關。免疫損傷、超劑量、長期服用和遺傳多態性都可能是藥物致肝損害的原因。2019年，肖小河和王伽伯團隊發現HLA-B*35∶01是何首烏誘發特異質肝損傷的易感基因[10]，證實了HILI與遺傳背景和特異質體質之間的聯系。本研究的結論與其相一致，推測首烏藤相關性肝損傷與患者的特異質有關。

對于HILI，除了關注患者的特異質體質人源性因素，也要考慮藥源性因素。中藥有“七情”，《神農本草經》又有“十八反”、“十九畏”的說法，其中有“相惡”、“相反”的中藥會對病情產生不利影響[11]，臨床上應當避免，應強調中藥配伍的重要性。本研究發現，臨床上與首烏藤配伍頻次較高的中藥有茯苓、黃芪、白術等，其中一些藥物如黃芪在現代藥理學中有保肝抗炎的效果[12]，它們可能在藥物煎制過程中起著增效減毒的作用。

HILI是中醫臨床用藥的熱點問題，如何在正確的辨證理論指導下發揮中藥治療作用，兼顧合并用藥及個體差異，通過合理配伍藥物，觀察并避免其不良反應的發生，是臨床醫生需要重點關注的。在臨床用藥時，應及時觀察患者癥狀，定期監測患者的肝功能，科學看待中草藥相關的不良反應，做到“辨證論治、三因制宜”。