替羅非班治療超時(shí)間窗急性腦梗死的療效及安全性分析

黃靖，黃漢寧，陳鋼濤

（廣東省高州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東茂名 525200）

急性腦梗死是指腦血供突然中斷而引發(fā)的一種腦組織壞死，患者發(fā)病突然，常會(huì)出現(xiàn)眩暈、耳鳴等癥狀。目前，臨床對(duì)急性腦梗死主張采用重組人組織型纖溶酶原激活酶（recombinant tissue-type plasminogenactivator,rt-PA）進(jìn)行早期溶栓治療，但其具有特定時(shí)間窗（發(fā)病3 h內(nèi)），如果超出此時(shí)間窗，將會(huì)直接影響臨床療效及安全性[1]。雖近年來隨著早期溶栓應(yīng)用率的逐漸升高，其時(shí)間窗也得以一定程度的延長(zhǎng)，最長(zhǎng)可達(dá)4.5 h，但對(duì)發(fā)病超過4.5 h患者仍不宜進(jìn)行rt-PA早期溶栓治療[2]。既往研究指出，對(duì)發(fā)病4.5～8 h的超時(shí)間窗且未合并閉塞或是顱內(nèi)大血管狹窄等癥狀的急性腦梗死患者而言，建議采用強(qiáng)化抗血小板聚集等方案進(jìn)行治療，治療后有20%左右的患者，病情將會(huì)發(fā)展為進(jìn)展性腦梗死[3]。因此，如何更有效地治療超時(shí)間窗急性腦梗死是目前臨床急需解決的難題。該研究將2019年8月—2021年2月該院神經(jīng)內(nèi)科收治的60例超時(shí)間窗急性腦梗死患者納為對(duì)象，觀察替羅非班的療效及安全性，旨在為臨床治療提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將該院神經(jīng)內(nèi)科收治的60例超時(shí)間窗急性腦梗死患者按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組30例。研究組中男、女分別有17例、13例；年齡44～76歲，平均年齡（58.44±9.37）歲；病程4.7～7.8 h，平均病程（6.23±1.18）h；合并癥類型：高血壓7例，冠心病5例，高脂血癥3例，2型糖尿病1例。對(duì)照組中男、女分別有18例、12例；年齡43～78歲，平均年齡（58.30±8.66）歲；病程4.6～7.5 h，平均病程（6.18±1.02）h；合并癥類型：高血壓8例，冠心病4例，高脂血癥2例，2型糖尿病2例。兩組基線資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行比較。該研究已通過該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[4]中關(guān)于急性腦梗死的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)相關(guān)影像學(xué)檢查后得以確診；病程在4.5～8 h之間；治療及研究配合度良好；臨床資料完整；在對(duì)研究相關(guān)信息知情前提下自愿加入研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腦CT檢查發(fā)現(xiàn)腦梗死部位與治療責(zé)任血管不相符；合并蛛網(wǎng)膜下腔出血；處于嚴(yán)重昏迷狀態(tài)；對(duì)該研究所用藥物有過敏反應(yīng)；有嚴(yán)重出血傾向。

1.3 治療方法

對(duì)照組采用強(qiáng)化抗血小板聚集、降脂藥物治療。強(qiáng)化抗血小板聚集藥物選用氯吡格雷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116，規(guī)格：75 mg）與阿司匹林片（沈陽(yáng)康芝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960331，規(guī)格：50 mg），每天早晨服用75 mg氯吡格雷片，睡前服用100 mg阿司匹林片；強(qiáng)化降脂藥物選用阿托伐他汀鈣片 （Pfizer Pharmaceuticals LLC，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170216，規(guī)格：20 mg），每次服用20 mg，每天1次。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加替羅非班治療。靜脈微泵給藥鹽酸替羅非班注射液（Patheon Manufacturing Services LLC，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150589，規(guī)格：50 mL：12.5 mg），開始前30 min將泵注速度控制在0.4μg/（kg·min），之后以0.1μg/（kg·min）的速度持續(xù)進(jìn)行48 h的靜脈泵注治療，在泵注替羅非班結(jié)束前4 h采用強(qiáng)化抗血小板聚集、降脂藥物治療，用法用量同對(duì)照組。

兩組均連續(xù)治療3周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）血小板計(jì)數(shù)、神經(jīng)功能：治療前后，檢測(cè)兩組血小板計(jì)數(shù)變化及評(píng)估兩組神經(jīng)功能變化。神經(jīng)功能采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)進(jìn)行評(píng)估，涵蓋意識(shí)、視野、感覺、語(yǔ)言、凝視、忽視、面癱及肢體共濟(jì)失調(diào)等方面，總評(píng)分范圍為0～58分，評(píng)分越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。（2）凝血功能指標(biāo)：治療前后，通過凝血分析系統(tǒng)檢測(cè)兩組凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thrombin time，APTT）及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）變化。（3）不良反應(yīng)：比較兩組出血、血栓形成的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)該研究數(shù)據(jù)展開分析，血小板計(jì)數(shù)、NIHSS評(píng)分、TT、PT、APTT及INR均以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)總發(fā)生率以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血小板計(jì)數(shù)、神經(jīng)功能組間比較

治療前，兩組的血小板計(jì)數(shù)、NIHSS評(píng)分比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血小板計(jì)數(shù)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)、NIHSS評(píng)分比較（±s）

表1 兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)、NIHSS評(píng)分比較（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05

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2.2 凝血功能指標(biāo)組間比較

治療前、后，兩組的TT、PT、APTT及INR相比，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）

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2.3 不良反應(yīng)組間比較

兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討 論

急性腦梗死屬于神經(jīng)內(nèi)科常見病，臨床治療難度較高，患者預(yù)后普遍不甚理想。據(jù)統(tǒng)計(jì)[5]，在所有腦卒中患者里，急性腦梗死占80%左右，且其位居我國(guó)居民病死原因的首位。既往臨床對(duì)急性腦梗死常采用rt-PA溶栓方案進(jìn)行治療，但其時(shí)間窗在發(fā)病后3 h或4.5 h內(nèi)，臨床治療受此時(shí)間窗的限制，超出時(shí)間窗不僅會(huì)影響藥物的臨床療效，還會(huì)在一定程度上影響臨床安全性[6]。近年來，隨著溶栓治療技術(shù)的逐漸成熟，急性腦梗死發(fā)病后3 h時(shí)間窗概念已受到了臨床的廣泛質(zhì)疑，早于2008年時(shí)歐洲急性腦卒中協(xié)會(huì)便收集了821例急性腦梗死患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)418例患者在發(fā)病3～4.5 h內(nèi)接受溶栓治療時(shí)，治療結(jié)果與發(fā)病3 h內(nèi)接受溶栓治療患者的臨床療效并無顯著差異，這提示了急性腦梗死患者溶栓治療時(shí)間窗可進(jìn)一步延長(zhǎng)至4.5 h，也給臨床治療爭(zhēng)取了寶貴時(shí)間[7]。但對(duì)發(fā)病4.5～8 h的超出溶栓時(shí)間窗患者而言，仍需尋找其他更有效的治療方案來改善患者預(yù)后。

該研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的血小板計(jì)數(shù)相當(dāng)（P＞0.05），研究組的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），提示對(duì)超時(shí)間窗急性腦梗死患者在強(qiáng)化抗血小板聚集、降脂藥物治療基礎(chǔ)上增加替羅非班治療可有效改善患者的神經(jīng)功能，而不會(huì)明顯影響血小板計(jì)數(shù)。史鵬新[8]研究指出，對(duì)溶栓時(shí)間窗超出的急性缺血性腦梗死患者給予替羅非班治療可改善其基底動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈血流，有助于改善患者的神經(jīng)功能、生活能力，與該研究結(jié)果趨同。該研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組TT、PT、APTT及INR相當(dāng)（P＞0.05），提示對(duì)超時(shí)間窗急性腦梗死患者在強(qiáng)化抗血小板聚集、降脂藥物治療基礎(chǔ)上增加替羅非班治療不會(huì)明顯影響其凝血功能。分析可能原因如下：（1）替羅非班具有穩(wěn)定患者血小板及凝血功能的作用，可有效改善其局部腦血管痙攣及缺血癥狀，進(jìn)而促進(jìn)受損腦組織修復(fù)，達(dá)到改善患者神經(jīng)功能的目的；（2）替羅非班可有效改善腦組織缺血和缺氧癥狀，防止神經(jīng)元過度裂解而引發(fā)炎癥因子聚集，同時(shí)也可有效避免血小板聚集，阻止腦血管疾病進(jìn)展，改善患者預(yù)后；（3）替羅非班對(duì)新鮮血栓有顯著的分解作用，且對(duì)部分纖維化的血栓也有一定分解效果；（4）替羅非班可有效改善新鮮腦梗死組織局部微循環(huán)狀態(tài)，抑制血栓形成，改善微循環(huán)灌注狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)患者神經(jīng)功能的目的[9-10]。另外，通過對(duì)比兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，兩組結(jié)果比較無明顯差異，提示對(duì)超時(shí)間窗急性腦梗死患者在強(qiáng)化抗血小板聚集、降脂藥物治療基礎(chǔ)上增加替羅非班治療不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全可靠。

綜上所述，替羅非班治療超時(shí)間窗急性腦梗死患者的療效確切，可顯著改善其神經(jīng)功能，不會(huì)明顯影響血小板計(jì)數(shù)、凝血功能，也不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。