胃肝樣腺癌17例臨床病理分析

王 瀚，叢文銘，鄭建明，白辰光

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一[1]。胃肝樣腺癌是胃癌的一種少見亞型[2]，由多角形嗜酸性肝細胞樣腫瘤細胞組成，并可表達AFP[3]。文獻報道其預后差，且好發淋巴結和遠處轉移[4]。由于其例數少，易漏診，且生物學行為惡性程度高，因此有必要深入探討。本文回顧性分析17例胃肝樣腺癌的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后，旨在為其診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年1月1日～2020年5月31日海軍軍醫大學第三附屬醫院(東方肝膽外科醫院)和海軍軍醫大學附屬長海醫院手術治療的17例胃肝樣腺癌患者的臨床病理資料，由兩名病理醫師重新評估切片。診斷標準參考WHO消化系統腫瘤病理分冊。TNM分期參考美國癌癥聯合會(AJCC)第8版分期。電話隨訪患者，隨訪截至2020年6月25日。無進展生存期(progress-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)為本實驗時間截點。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規取材，石蠟包埋，HE染色，鏡下觀察。采用免疫組化EnVision兩步法染色。一抗SALL4、Glypican-3、AFP、Hep Par-1及EnVision試劑盒，購自福州邁新公司和上海長島公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 統計學分析應用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。Kaplan-Meier法構建生存曲線圖。Cox比例風險模型回歸分析用于生存分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點17例患者中男性15例，女性2例，男女比為7.5 ∶1，年齡47～76歲，中位年齡67歲。2例感染乙肝。10例血清甲胎蛋白(AFP)升高(且均>400 ng/mL)。7例血清癌胚抗原(CEA)升高。1例血清糖類抗原19-9(CA19-9)升高(表1)。

表1 17例胃肝樣腺癌患者臨床信息及實驗室檢查

2.2 病理檢查腫瘤均由多角形嗜酸性肝細胞樣腫瘤細胞組成(圖1)，呈梁索狀、巢片狀排列，彌漫浸潤于胃壁組織(圖2)，均表達至少一個肝樣腺癌免疫組化標志物(SALL4、Glypican-3、AFP、Hep Par-1，圖3～6)。10例合并其他組織學類型腺癌成分。例5腫瘤浸潤累犯肝臟。9例伴肝轉移，1例伴肺轉移。脈管癌栓和神經侵犯檢出率分別為82.4%和35.3%。腫瘤常見于胃體胃竇部、小彎側。腫瘤最大徑2～17 cm，中位數5 cm(表2)。

表2 17例胃肝樣腺癌病理評估

2.3 治療及隨訪17例患者均行胃部手術，3例行全胃切除術，3例行近端胃切除術，11例行遠端胃切除術。2例術前接受輔助性治療(例2和例15)。例8患者術后采用化療聯合免疫療法(PD-L1抑制劑)治療肝肺，未切除病灶。例17患者術后采用經肝動脈化療栓塞聯合經皮肝穿刺微波消融處理肝臟，未切除病灶。隨訪1～82個月有7例死亡，其中例6患者術后1個月死于肺栓塞，其余死于腫瘤復發轉移。患者1、3、5年PFS率分別為61.9%、61.9%、49.5%。1、3、5年OS率分別為79.3%、52.9%、42.3%(圖7)。

2.4 生存分析Cox回歸單因素分析提示，無PFS和OS的顯著風險因素(表3)。淋巴結轉移與不良PFS間有統計學意義(P=0.15)。淋巴結轉移和未合并其他組織學類型腺癌與不良OS間有統計學意義(P均=0.12)。因Cox單因素分析無顯著風險因素，故未行Cox多因素分析。

3 討論

肝樣腺癌可發生于人體各組織器官[5]，胃是最常見發病部位[6]。有研究認為，胃肝樣腺癌的發生與細胞色素p450基因的差異表達相關[7]，不良生物學行為和20q11.21-13.12拷貝數增加相關[8]。但因其發病率低，文獻報道均為小樣本分析，故仍需不斷探索以豐富其認識。

人群特征分布上，該病更好發于中老年男性。實驗室檢查結果提示，肝樣腺癌可能與肝炎感染無關，該特點有助于和肝炎相關肝細胞癌的鑒別。此外，AFP升高常見，且常顯著升高，但胃癌診斷常用的血清腫瘤標志物，如CEA和CA19-9，卻只在少數患者中增高，該現象也可協助本病的術前判斷，即對于胃腺癌常用血清標志物陰性的患者，應注意排查肝樣腺癌。

目前，組織學形態結合免疫表型仍是診斷的金標準。腫瘤由多角形嗜酸性肝細胞樣腫瘤細胞組成，呈梁索狀、巢片狀排列。表達胎腸標志物(如AFP、SALL4、Glypican-3)和肝細胞標志物(如Hep Par-1)[9]。生物學行為惡性程度高，頻發淋巴結、遠處轉移及脈管癌栓。本組病例提示胃肝樣腺癌易發生肝轉移，應與肝細胞癌進行鑒別。筆者建議一方面在肝癌術前常規行胃鏡檢查，可同時排查胃肝樣腺癌及門脈高壓癥，另一方面，相關免疫組化譜推薦加入SALL4等可鑒別肝樣腺癌和肝細胞癌的標志物[10]，以免誤診。

圖1 胃肝樣腺癌細胞呈大多角形，嗜酸性，肝細胞樣 圖2 胃肝樣腺癌彌漫浸潤于胃壁組織 圖3 腫瘤細胞SALL4陽性，EnVision兩步法 圖4 腫瘤細胞Glypican-3陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細胞AFP陽性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細胞Hep Par-1陽性，EnVision兩步法

表3 Cox回歸單因素分析

圖7 17例患者PFS和OS的生存曲線

胃肝樣腺癌首選手術治療，本組患者部分已發生淋巴結和肝轉移的患者仍于手術后獲得良好預后。因此，筆者認為遠處轉移不應被視為手術絕對禁忌癥，而應在患者一般情況可耐受的前提下積極進行手術治療。

綜上所述，胃肝樣腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，組織學以肝細胞樣腫瘤細胞呈巢片狀、梁索狀排列，常伴血清AFP升高。胃癌術前應常規篩查血清AFP，行根治性手術切除可帶來良好預后。