不同劑量右美托咪定復合羅哌卡因胸椎旁阻滯用于乳腺癌改良根治術術后鎮痛的效果

袁炳林 黃錫強 李斌飛 黃煥森

1廣州醫科大學研究生院（廣州510200）；2中山市人民醫院麻醉科（廣東中山528400）；3廣州醫科大學附屬第二醫院麻醉科（廣州510200）

乳腺癌是目前中國女性較為常見的惡性腫瘤疾病，危害著廣大女性的身體健康。目前乳腺癌主要的治療方式是手術治療。乳腺癌改良根治手術創傷范圍較大，在清掃淋巴結時容易損傷神經及血管，導致術后手臂、肩胛運動功能障礙，術后疼痛發生率較高［1］，但傳統的術后鎮痛方法存在并發癥較多的缺點，因此，麻醉醫生一直致力尋找一種更為安全有效的術后鎮痛方法。胸椎旁阻滯（thoracic paravertebral block，TPVB）可有效減少胸部腫瘤術后的疼痛［2］，降低術中麻醉藥物使用量，術后并發癥也大大降低。研究發現，由于Dex 獨特的藥理學作用以及臨床使用上的明顯優勢［3］，Dex 作為佐劑添加至局麻藥中用于神經阻滯可以減少術中局部麻醉藥以及鎮痛藥物的用量，還可以明顯增強局麻藥神經阻滯的效果，延長術后鎮痛作用時間［4］，并得到一系列權威雜志認可［5-6］。本研究通過觀察不同劑量Dex 復合羅哌卡因TPVB 用于乳腺癌改良根治術術后鎮痛的效果，尋找一種更優的乳腺癌改良根治術術后鎮痛方案。同時，由于Dex 劑量增大時可導致迷走神經張力明顯增高，可產生一過性心動過緩和低血壓［3，7］，因此本研究中所比較的兩種不同劑量的Dex 是通過預實驗以及查閱大量國內外文獻后所得出的。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為隨機分組前瞻性對照臨床試驗，得到中山市人民醫院倫理委員會的批準。所有研究對象均理解研究實施路徑及目的并簽署書面同意書。選擇2019年12月1日至2020年10月15日在中山市人民醫院進行擇期全身麻醉下乳腺癌改良根治術的患者90 例，按照美國麻醉醫師協會生理狀態分級（ASA）分級Ⅰ-Ⅲ級，年齡25 ～83 歲，BMI 18.73 ～26.60 kg/m2。排除標準：合并嚴重心肺疾病、嚴重肝腎功能不全者、合并其他臟器腫瘤者、對本研究所用藥物或麻醉藥物過敏者、不同意應用術后鎮痛者、長期服用阿片類藥物者或嚴重酗酒者；有精神疾患、不能配合者、有慢性疼痛病史或者有痛覺過敏者、注射部位感染者、凝血功能障礙者、脊柱畸形者。患者隨機分為三組，每組30 例，三組均在麻醉誘導前手術相對應區域行胸椎旁阻滯，實驗1 組（T1組）使用右美托咪定1 μg/kg+0.375%羅哌卡因20 mL，實驗2 組（T2組）使用右美托咪定1.5 μg/kg+0.375%羅哌卡因20 mL，對照組（C 組）使用0.375%羅哌卡因20 mL。

1.2 麻醉方法

1.2.1 區域阻滯患者空腹清醒入室后常規吸氧2 L/min，持續監測心電圖、無創血壓、脈搏氧飽和度，開放上肢外周靜脈通道。患者麻醉前取側臥位，患側朝上，弓背屈曲。在同一型號超聲儀（索諾聲有限公司）的引導下，使用高頻線陣探頭（頻率6 ～13 MHz），在穿刺點附近進行超聲定位，穿刺點選擇為胸3/4 橫突間隙，在超聲的引導下采用“平面外技術”將22 G，50 mm 一次性使用神經叢刺激針（濟南奧倍康醫療科技發展有限公司）直視下于刺入胸椎旁間隙處。超聲圖像中可清晰見到胸椎旁間隙就是兩側橫突之間的肋橫突上韌帶與壁層胸膜之間的間隙（圖1）。穿刺針到達目標回抽無血后，T1組注入右美托咪定1 μg/kg+0.375%羅哌卡因20 mL，T2組注入右美托咪定1.5 μg/kg+0.375%羅哌卡因20 mL，C 組注入0.375%羅哌卡因20 mL，此時可見液性暗區的藥液擴散，胸膜出現明顯下壓征象，注意注射前和中途均需要反復回抽避免藥物注射入血管。

圖1 超聲引導下胸椎旁阻滯定位及胸椎旁間隙解剖結構超聲圖像Fig.1 Ultrasound guided localization of thoracic paravertebral block and anatomical structure of thoracic paravertebral space

1.2.2 全身麻醉三組患者給予靜脈注射咪唑安定2 mg 充分鎮靜。神經阻滯完成30 min 后進行全身麻醉，麻醉誘導用藥方案：采用血漿靶控（TCI）模式，丙泊酚初始濃度設置為2 μg/（kg·min），以0.5 μg/（kg·min）的速度增加，同時靜脈推注順式阿曲庫銨（0.2 mg/kg），瑞芬太尼血漿靶控濃度為3 ng/mL，待腦電雙頻指數（BIS）＜60 進行可視喉鏡下氣管插管。麻醉維持方案：靶控輸注丙泊酚（血漿濃度范圍為3 ～6 μg/mL）及瑞芬太尼（血漿濃度為3 ～6 μg/mL），保持術中BIS 數值在40 ～60 變動。選擇晶體液進行擴容，初始30 min內補液量為10 mL/kg，術中維持以5 mL/（kg·h）的速度輸注晶體液。術畢送PACU 后如若患者疼痛視覺模擬量表（VAS）評分＞3 分，則靜脈滴注嗎啡2 mg，必要重復，維持VAS 評分≤3 分，出PACU 后連接靜脈自控鎮痛泵靜脈鎮痛，配方如下：嗎啡100 mg 加入生理鹽水稀釋至100 mL，設置無背景量，PCA 量為2 mL/次，鎖定時間為5 min，每小時限量為10 mL，交代患者疼痛難受時可按壓止痛泵，按壓無效時可給予曲馬多補救。

1.3 觀察指標記錄各組阻滯起效時間、感覺阻滯節段數（阻滯30 min 后和術后24、48 h）、術中丙泊酚及瑞芬太尼使用總量、視覺模擬（VAS）評分（術后6、24、48 h）、PACU 和術后48 h 內嗎啡總用量、術畢患者血糖和超敏-C 反應蛋白、各組圍術期并發癥（心動過緩、低血壓、眩暈、嗜睡、惡心嘔吐、瘙癢等）、患者滿意度以及患者住院天數。

1.4 統計學方法本研究SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料如符合正態分布則采用均數±標準差表示，不同組比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；不符合正態分布則采用中位數（四分位數）表示，兩組比較采用秩和檢驗；計數資料采用例數（構成比）來描述，使用χ2檢驗或Fisher 確切概率法進行比較。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般資料比較兩組年齡、BMI、比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 三組術中情況和住院時間比較T1組、T2組術中丙泊酚、瑞芬太尼用量明顯低于C 組（P＜0.05）；其中T2組的丙泊酚、瑞芬太尼用量最少。T1組、T2組的阻滯起效時間較C 組短，且T2組的阻滯起效時間比T1組短，三組阻滯時間兩兩比較差異均有顯著性（P＜0.05）。T1組、T2組的平均住院時間均低于C 組（P＜0.05）。見表2。

表1 三組患者一般情況指標比較Tab.1 Comparison of general indicators of patients in the three groups ±s

表1 三組患者一般情況指標比較Tab.1 Comparison of general indicators of patients in the three groups ±s

組別 例數 年齡（歲）BMI（kg/m2）T1 T2 C 30 30 30 53.13±13.78 49.91±10.27 51.26±12.96 22.99±1.87 22.07±1.61 22.67±2.25

表2 三組患者術中用藥及阻滯起效時間、住院天數比較Tab.2 Comparison of intraoperative conditions and hospitalization days of patients in three groups ±s

表2 三組患者術中用藥及阻滯起效時間、住院天數比較Tab.2 Comparison of intraoperative conditions and hospitalization days of patients in three groups ±s

注：*表示與C 組比較，差異有統計學意義，P ＜0.05；#表示與T1組比較差異有統計學意義，P ＜0.05

手術時間（min） 術中丙泊酚用量（mg） 術中瑞芬太尼用量（μg） 阻滯起效時間（min） 住院時間［M（P25，P75），d］72.70±4.68391.74±47.35*310.87±30.44*14.39±2.41*11（10，11）***#*#*組別T1組T2組C 組χ2/F 值P 值72.48±7.59 76.61±7.45 2.763 0.070 360.43±45.48 497.39±64.89 41.700＜0.001 286.96±35.09 397.39±47.12 41.700＜0.001 12.87±1.46 17.17±2.57 22.644＜0.001 10（10，11）12（12，13）28.434＜0.001

2.3 嗎啡使用情況比較在PACU 的嗎啡使用情況分析結果顯示，T1組［（0.61 ± 0.94）mg］和T2組［（0.43 ± 0.84）mg］的嗎啡使用量均低于C 組［（1.39±1.53）mg］；在PACU 后48 h 內的嗎啡使用量T2組［（7.83±2.55）mg］＜T1組［（11.65±3.84）mg］＜C 組［（18.0 ± 4.47）mg］，兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 術后感覺阻滯節段數比較在患者阻滯完成后30 min 和24、48 h 分別記錄患者的感覺阻滯節段數，并對同一時間點的組間差異進行分析，結果顯示在3 個時間點均有T2組、T1組大于C 組感覺阻滯節段數（P＜0.05），見表3。

表3 三組患者術后感覺阻滯節段數比較Tab.3 Comparison of postoperative sensory block segments in three groups M（P25，P75）

2.5 術后VAS 評分及滿意度比較記錄患者術后6、24、48 h 視覺模擬評分（VAS），并對患者滿意度進行收集。分析結果顯示：與對照組比較，T1組和T2組的術后VAS 評分均較低，差異有統計學意義（P＜0.05）。滿意度評分結果顯示，T1組和T2組的滿意度顯著高于C 組。見表4。

2.6 血糖以及超敏-C 反應蛋白比較記錄三組患者術前以及術畢即刻血糖以及超敏-C 反應蛋白水平，術前各組間的血糖和超敏-C 反應蛋白水平差異無統計學意義（P＞0.05）；術后患者血糖和超敏-C 反應蛋白水平均有上升，T1組、T2組血糖上升幅度均低于C 組（P＜0.05）；T1組、T2組的超敏C-反應蛋白術前術后差值也低于C 組，兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

2.7 術后并發癥比較研究結果表明，共有55 例患者出現了并發癥，其中，T1組有10 例，并發癥發生率為33.3%；T2組有22 例，C 組有23 例，T1組的并發癥發生率顯著低于T2組和C 組，差異有統計學意義（P= 0.004）。T1組和T2組患者的并發癥主要為低血壓和心動過緩，C 組患者的并發癥主要為低血壓和眩暈。T2組患者的低血壓心動過緩的發生率均高于T1組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。C 組眩暈和瘙癢的發生率顯著高于T1組和T2組（P＞0.05）。

表4 三組患者術后VAS 評分及患者滿意度比較Tab.4 Comparison of VAS score and patients′satisfaction among three groups ±s

表4 三組患者術后VAS 評分及患者滿意度比較Tab.4 Comparison of VAS score and patients′satisfaction among three groups ±s

注：*表示與C 組比較，差異有統計學意義，P ＜0.05；#表示與T1組比較差異有統計學意義，P ＜0.05

T1組（n=30）T2組（n=30）C 組（n=30）F 值P 值2.74±1.21*1.7±0.88*#3.7±0.9322.281＜0.001變量術后6 h VAS 評分術后24 h VAS 評分術后48 h VAS 評分患者滿意度4.78±0.95*2.57±1.16*0.65±0.71*4.26±0.96*2.22±1.13*0.74±0.54*6.17±0.94 3.13±1.1 1.52±0.73 24.886 3.830 11.846＜0.001 0.027＜0.001

表5 三組患者應激水平變化比較Tab.5 Comparison of postoperative stress levels among three groups ±s

表5 三組患者應激水平變化比較Tab.5 Comparison of postoperative stress levels among three groups ±s

注：*表示與C 組比較，差異有統計學意義，P ＜0.05

T1組（n=30）T2組（n=30）C 組（n=30）F 值P 值**1.37±0.611.53±0.592.56±1.3516.564＜0.血糖差值（mmol/L）超敏C-反應蛋白差值（mg/L）0.93±0.43*0.65±0.31*2.09±0.65 12.876001＜0.001

表6 三組患者術后并發癥發生情況比較Tab.6 Comparison of postoperative complications among three groups 例（%）

3 討論

乳腺癌的發病率在我國越來越高，保留乳頭乳暈的改良根治術得到了國內外專家的廣泛關注以及逐漸接受［8］。但手術范圍廣，創傷大，患者術后常有急性劇烈的疼痛，若控制不佳可產生大量的炎性介質及致痛因子，表現為痛覺過敏［9］。超聲引導區域麻醉具有提高阻滯成功率，縮短起效時間，減少穿刺并發癥，減少麻藥用量，較傳統病人自控靜脈鎮痛（PCIA）以及患者自控硬膜外鎮痛（PCEA）有明顯的優勢［10-11］，對術后鎮痛的方案進行優化顯得非常有必要。

其中胸椎旁阻滯廣泛應用于術后鎮痛，在超聲的輔助引導下，操作者可清晰地觀察到區域解剖結構、穿刺針的行進路徑以及注藥后局麻物的擴散情況，降低了誤傷血管神經、造成氣胸的風險，提高成功率。近年來，越來越多的研究發現，Dex 復合局部麻醉藥用于區域神經阻滯中不僅能延長局部麻醉藥的作用時間，增強麻醉以及鎮痛效果，減少局部麻醉藥物以及鎮痛藥物的使用，而且更好地減輕圍術期不良應激反應，進一步的減少術后并發癥的發生，縮短患者的住院時間［12-13］。Dex 廣泛地用于椎管內鎮痛、局部鎮痛、患者自控靜脈鎮痛以及外周神經阻滯，延長了局麻藥阻滯持續時間以及減少阿片類藥物的用［14-15］。

本研究發現T1組及T2組在阻滯30 min 后、術后24、48 h 的感覺阻滯節段數多于對照組，反映了Dex 有延長阻滯持續時間的作用。術后6、24、48 h患者視覺模擬評分（VAS）T1組及T2組低于對照組。T1組及T2組在PACU 以及術后48 h 內嗎啡總用量低于對照組，提示復合使用Dex 進行胸椎旁阻滯鎮痛效果優于單用羅哌卡因。T2組鎮痛效果雖然令人滿意，但心動過緩、低血壓、嗜睡的發生率高于T1組及對照組，提示1.5 μg/kg 復合羅哌卡因用于胸椎旁阻滯有一定的潛在危險。綜上所述，Dex復合羅哌卡因用于乳腺癌根治術可延長阻滯作用的時間，增強鎮痛的效果，減少了阿片類止痛藥副作用，提高了患者的滿意度。術后血糖以及超敏-C 反應蛋白水平差值比較的結果支持復合使用Dex 能顯著減少機體的炎癥反應的結論，起到加速術后康復的作用，縮短患者住院時間。兩種劑量的Dex 中，1 μg/kg Dex 復合羅哌卡因用于阻滯圍術期血流動力學更加平穩，術后低血壓、嗜睡等副作用發生率更低，鎮痛效果也令人滿意，有著較好的臨床推廣價值。

DEX 是一種安全性很高的藥物，起效快，主要通過肝臟、腎臟代謝排泄［16］。在臨床應用中，作為佐劑與羅哌卡因聯合使用于區域神經阻滯中取得了良好的效果［17］，但DEX 作用的機制尚未完全明確。DEX 應用于胸椎旁阻滯的最佳劑量尚未確定，本研究所使用的對比劑量也有一定的局限性。同時本研究未進行能更好的反映應激與炎癥水平的血清標志物水平的檢查，用以對研究結果進行證據支持。本研究對患者觀察期不夠長，僅僅追蹤至術后48 h，一些需經長時期觀察才能被發現的并發癥可能被遺漏。本試驗中的觀察指標只限于試驗設計規定，對于一些未被列入觀察要求的臨床現象可能被疏漏，最后導致研究結果的不夠精確。雖然較多的動物實驗研究發現［18-19］，Dex 作為佐劑添加至局部麻醉藥物中使用于神經阻滯時具有較高的安全性，但關于使用于人體上對神經系統毒性的研究報道并不多，因此以后將進一步探索DEX 不同劑量所產生的神經毒性并發癥，為臨床安全使用提供更多有效的證據。