比伐盧定在高出血風險ACS患者PCI術中的應用研究*

廖付軍,鮑海龍,牛 力,謝登海,李 屏,李 偉△

(1.貴州醫科大學附屬醫院心血管內科，貴陽 522200；2.貴黔國際總醫院心血管內科，貴陽 522200)

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)中的危重類型，病死率較高，在臨床上主要通過經皮冠狀動脈介入治療(PCI)改善心肌供血情況作為治療的重要手段，但由于治療中抗凝、雙聯抗血小板、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑的應用，在減少缺血的同時也增加了出血風險，因此，抗凝藥物的選擇尤為重要[1]。既往臨床上，因普通肝素抗凝療效好且價格便宜，常作為PCI術中行抗凝治療的首選。然而，通過調整普通肝素劑量的抗凝方案，容易因經驗不足或術者評估誤差導致血栓形成或抗凝過度而增加出血風險[2]。近年來，新型直接凝血酶抑制劑比伐盧定的出現，為PCI術中抗凝藥物的使用提供了新的選擇。國內外研究表明，比伐盧定在PCI術治療ACS患者中具有與普通肝素相當的抗凝療效，同時能夠最大限度地降低出血風險，然而其在高出血風險的ACS患者中應用相對較少[3-4]。本研究旨在探討比伐盧定在高出血風險ACS患者行PCI治療中的有效性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年9月貴州醫科大學附屬醫院心內科住院并行PCI的128例ACS患者為研究對象，其中男73例，女55例，年齡34～78歲，平均(63.4±10.6)。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)參照2011年美國心臟病學學會(ACCF)/美國心臟病學會(AHA)和歐洲心臟協會(ESC)公布的標準，確診為ACS；(3)CRUSADE出血風險評分系統預測高出血風險評分大于40分；(4)患者及家屬均對本研究知情，自愿參加，并簽署知情同意書；(5)符合行PCI手術適應證。排除標準：(1)有長期服用華法林史；(2)對本研究用藥有過敏史，如肝素類或比伐盧定等；(3)近2周內使用肝素或其他抗凝藥物治療或曾行溶栓治療；(4)血小板計數低于100×109/L或患有凝血功能障礙疾??；(5)近1個月內有活動性出血病史、患有出血性疾病等；(6)處于月經期、妊娠期、哺乳期等女性；(7)患有其他影響本次研究的疾病，如肝衰竭、急性感染性心內膜炎等。所有患者分為試驗組和對照組，每組各64例。除吸煙史外，兩組性別、年齡、BMI、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腎功能不全、心力衰竭、CRUSADE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本試驗已上報醫院倫理委員會審查且獲得認可與批準。

表1 兩組一般資料比較(n=64)

1.2 方法

1.2.1治療方式

收集研究對象的性別、年齡、體重、身高、是否存在冠心病高危因素等基礎臨床資料，入院后心肌酶學、肌鈣蛋白、肝腎功能等常規化驗及心電圖檢查結果，PCI相關資料包括ACS的分型、冠狀動脈病變情況、手術方式、支架長度、支架直徑及是否聯用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(GPI)或應用主動脈內球囊反搏(IABP)等，同時收集術后犯罪血管血流情況、術后30 d內出血、支架血栓事件和不良心血管問題等術后狀況。兩組均于PCI術前給予阿司匹林及氯吡格雷雙聯抗血小板等常規藥物治療。試驗組術前先予比伐盧定負荷劑量0.75 mg/kg靜脈推注，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持續靜脈泵入，術后繼續靜脈泵入4 h。對照組術前給予普通肝素靜脈推注[70 U/kg，調整劑量使活化的全血凝固時間(ACT)達200～250 s]聯用GPI。兩組根據病情需要選用IABP、臨時起博術及血栓抽吸術等輔助措施。術后常規給予阿司匹林、氯吡格雷等冠心病二級預防藥物。

1.2.2觀察指標

(1)冠狀動脈TIMI血流分級標準。ACS患者PCI手術前后血流分級標準參照TIMI血流分級標準。ACS患者PCI手術即刻成功定義為支架在犯罪血管處貼壁狀態良好，以充分擴張的形式存在，血管剩余狹窄空間部位均低于20%，犯罪血管處前向血流等級均恢復到TIMI2級以上。(2)ACT達標率。抗凝藥給予首次負荷量后30 min監測ACT，達標值為300～350 s。(3)術后30 d出血事件。以RE-PLACE-2臨床試驗為依據，將如牙齦出血、肉眼血尿、血腫、黑便或嘔吐物隱血試驗結果陽性等出血，紅細胞比容降低不超過10%或血紅蛋白減少20～30 g/L的情況規定為輕度的出血事件；消化道出血、顱內出血等大量出血或致死性出血，紅細胞比容降低超過10%或血紅蛋白降低超過30 g/L的情況規定為嚴重的出血事件。(4)術后30 d主要不良心血管事件(MACE)。術后30 d MACE包括卒中、心肌梗死、靶血管再次血運重建及全因死亡。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組PCI相關資料比較

兩組ACS構成比、靶血管、血管病變數、手術徑路、植入支架數、支架長度及根據病情情況應用IABP比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組PCI相關資料比較(n=64)

2.2 兩組PCI術前、術后犯罪血管TIMI血流分級比較

兩組PCI手術即刻成功率均為100%；PCI術前、術后犯罪血管TIMI血流等級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，試驗組ACT達標率更高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組PCI術前、術后犯罪血管血流情況比較(n=64)

2.3 兩組PCI術后30 d出血及MACE發生率比較

試驗組PCI術后30 d出血總發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組MACE發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組PCI術后30 d出血及MACE發生率比較[n=64，n(%)]

3 討 論

不論術前、術中、術后，ACS患者抗栓治療始終不可或缺，在接受PCI的ACS患者當中，抗栓藥物的合理使用有時可能直接關乎PCI手術的成敗。因此，術中給予腸外抗凝藥物應權衡其有效性、缺血和出血等風險，選擇性使用普通肝素或比伐盧定等抗凝藥物[5-6]。近年來發現普通肝素個體差異大，治療窗窄，有發生肝素誘導的血小板減少癥及血栓形成的風險[7]，而比伐盧定是一種直接抗凝血酶抑制劑，直接與凝血酶可逆性結合，半衰期為20 min，且其抗凝活性與劑量呈線性關系,能延長ACT、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)，停藥1 h后ACT恢復到給藥前水平，能有效抗凝治療并相對降低出血風險，因而受到廣泛關注[8-9]。

一項薈萃分析納入了13項包括23 500例患者的隨機對照研究，結果顯示，在急診PCI患者中，比伐盧定可明顯降低30 d內全因死亡、心源性死亡和嚴重出血的風險，但心肌梗死的再發率和急性支架內血栓形成明顯增加。在擇期PCI患者中，比伐盧定可在30 d內降低嚴重出血的風險，且兩組在其他終點事件無差異，因此得出結論，比伐盧定在擇期PCI患者中更適合，可以降低出血風險并在急性支架血栓事件上與普通肝素組相當[10-11]。但我國的BRIGHT研究表明[12]，結合比伐盧定的藥代動力學特點在術后延長比伐盧定給藥時間，發現可明顯降低出血和MACE的發生率，且其獲益主要在術后30 d，心肌梗死再發率、急性支架內血栓發生率卻未見明顯增高，差異無統計學意義(P>0.05)[12-14]。本研究同樣延長比伐盧定給藥時間為術后4 h，比較兩組PCI術中、術后犯罪血管TIMI血流等級，差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組ACT達標率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組PCI術后30 d MACE發生率分別為12.50%、9.38%，差異無統計學意義(P>0.05)。因此，本研究表明在高出血風險ACS患者PCI術中，比伐盧定并不增加急性支架內血栓形成、心肌梗死再發、全因死亡、卒中事件等缺血風險，在抗凝治療效果的有效性方面不弱于普通肝素聯用GPI。

對于ACS合并高出血風險患者，急診PCI術中、術后影響MACE發生的主要表現為出血事件，因此抗凝藥物治療安全性尤為重要[15-16]。一項meta分析表明，穩定型冠心病合并輕中度慢性腎功能不全患者，PCI術中應用比伐盧定抗凝獲益更明顯，與肝素聯用GPI相比，明顯減少致命出血事件，短期和長期的MACE兩組相當[17]。也有研究表明出血高風險的ST段抬高型心肌梗死患者，單獨使用比伐盧定較聯合使用普通肝素和GPI降低出血風險的效果更優[18]。對于肝素誘導的血小板減少癥患者，推薦比伐盧定作為直接PCI圍術期的抗凝藥物[7,19]。本研究選取CRUSADE評分大于40分的ACS高?；驑O高危出血患者，比較兩組PCI術后30 d內發生出血事件，結果表明，試驗組出血總發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。這一研究結果與BRIGHT[12]研究結果一致。

綜上所述，ACS合并高出血風險患者PCI術中正確合理使用比伐盧定相比普通肝素聯合GPI不增加急性支架內血栓形成、心肌梗死再發、全因死亡、卒中事件等缺血風險，在抗凝治療安全性方面，PCI術后30 d內出血事件發生率試驗組明顯低于對照組，因此比伐盧定對ACS合并高出血風險患者的抗凝有效性與肝素相當，且降低出血風險更為明顯。但本研究為單中心研究，且樣本量較少，觀察時間較短，未來期待多中心、大樣本量的隨機臨床對照研究進一步探索。