老年人群心腦血管動脈鈣化與骨密度減低的關系研究*

洪文娟，周 銳，劉 冬，黃 潔，馬晶晶，王從過,符曉艷，周華東,△

(1.蚌埠醫學院，安徽蚌埠 233000；2.陸軍軍醫大學西南醫院骨科，重慶 400042；3.陸軍特色醫學中心創傷外科，重慶 400042；4.陸軍特色醫學中心神經內科，重慶 400042)

心腦血管疾病是老年人群死亡的主要原因，心腦血管動脈鈣化與心腦血管死亡密切相關，但與骨密度減低的關系尚不清楚。骨質疏松癥和心腦血管疾病是常見的老年病，二者通常在老年人群共存，表明二者之間存在潛在聯系[1]。有研究顯示，骨密度降低與心腦血管事件的發生相關[2]。血管鈣化已被證明是心腦血管疾病的重要病理基礎，可預測心腦血管疾病的發病率和病死率。因此，推測骨密度降低會增加心腦血管事件的發生，這可能與頸動脈和冠狀動脈鈣化斑塊的形成有關。最新的實驗研究發現，血管鈣化發生過程中存在著血管平滑肌細胞向成骨細胞轉分化的病理過程[3]。還有研究提示，骨保護素等骨代謝生物標志物可能與血管鈣化的形成有關[4]。本研究旨在探討老年人群頸動脈和冠狀動脈鈣化斑塊與骨密度降低的關系，以期為缺血性卒中和缺血性心臟病的防治提供重要依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本項目為橫斷面對照研究，選取2016年1月至2017年12月陸軍特色醫學中心神經內科和蚌埠醫學院第一附屬醫院神經內科收治的1 566例住院患者為研究對象。納入標準：(1)年齡大于或等于60歲，自愿參加本項研究，愿意完成本項目所需的各項檢查。(2)完成頸動脈和冠狀動脈CT血管成像(CTA)檢查，頸動脈和冠狀動脈發現有斑塊，包括鈣化斑塊和非鈣化斑塊。(3)長期居住在本城市居民。排除標準：(1)嚴重骨關節炎等風濕類疾病，或長期服用激素類藥物。(2)近3年有惡性腫瘤，呼吸衰竭、肝、腎衰竭，癡呆，精神疾病，B超檢測為周圍動脈疾病患者。根據心腦血管動脈是否鈣化分為鈣化斑塊組和非鈣化斑塊組，鈣化斑塊組523例，平均年齡(68.57±9.70)歲；非鈣化斑塊組1 043例，平均年齡(68.72±10.14)歲。本研究獲得醫院醫學倫理審查委員會的批準，所有受試者均提供知情同意書。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集

包括卒中、缺血性心臟病、外周動脈疾病、惡性腫瘤、發熱、慢性阻塞性肺疾病、慢性肝炎、慢性腎功能不全、高血壓、糖尿病和血脂異常等情況。空腹采血測定血糖、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、骨保護素(OPG)、骨鈣素(OC)、Ⅰ型膠原交聯末端肽(CTX)、Ⅰ型膠原N-氨基末端肽(PINP)、骨堿性磷酸酶(BALP)和1，25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]。并計算BMI。

1.2.2骨密度檢測

采用雙能X線骨密度儀(美國DEXA公司)測定骨密度。采用腰椎(L1～L4)骨密度衡量整體骨骼健康狀況。納入研究的患者中有1 037例接受骨密度檢測，根據四分位法，分為骨密度Q1(≥1.013 g/cm3)、Q2(0.883～<1.013 g/cm3)、Q3(0.753～<0.883 g/cm3)、Q4(<0.753 g/cm3)。

1.2.3動脈鈣化斑塊檢測

采用64多排掃描儀(GE Healthcare,Milwaukee,WI)進行頸動脈和冠狀動脈CTA檢測。CTA影像由有經驗的醫師解讀。根據CT密度，分為非鈣化斑塊和鈣化斑塊[4]。根據鈣化斑塊的位置，分為頸動脈鈣化斑塊、冠狀動脈鈣化斑塊和共存鈣化斑塊。頸動脈斑塊檢測左右頸總動脈、頸內外動脈6段動脈。冠狀動脈斑塊檢測7段心臟動脈，包括左主干、左前降支、回旋支動脈、右心動脈，以及對角支、鈍緣支和后降支3大支。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

鈣化斑塊組吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常和缺血性心臟病比例及血清生物標志物OPG、OC、CTX水平更高，骨密度更低[(0.78±0.05)g/cm3vs.(0.93±0.07)g/cm3](P<0.05)。隨著年齡的增加，鈣化斑塊組鈣化斑塊的發生率增高，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 心腦血管動脈鈣化斑塊與骨密度關系的多因素分析

為獲取頸動脈和冠狀動脈鈣化斑塊發生風險的獨立預測因子，多因素logistic回歸分析顯示，在調整了年齡、性別、骨密度、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、缺血性心臟病、OPG、OC和CTX混雜因素后，發現低骨密度、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常與動脈鈣化斑塊的發生風險明顯相關(P<0.05)，血清OPG、OC及CTX水平升高增加了鈣化斑塊的發生風險(P<0.05)，見表2。

表2 心腦血管動脈鈣化斑塊與骨密度關系的多因素分析

2.3 心腦血管動脈鈣化斑塊與骨密度的相關性分析

在調整了混雜因素后，骨密度Q3區間和Q4區間與動脈鈣化斑塊的發生風險明顯相關(P<0.05)。嚴重的骨密度減低(Q4區間)使頸動脈鈣化斑塊的發生風險增加2.481倍，使冠狀動脈鈣化斑塊的發生風險增加3.015倍，使共存鈣化斑塊的發生風險增加3.338倍，見表3。

表3 心腦血管動脈鈣化斑塊與骨密度的相關性分析

2.4 血清骨代謝生物標志物與不同骨密度心腦血管動脈鈣化斑塊的相關性分析

在骨密度Q1區間中，無任何血清骨代謝生物標志物與動脈鈣化斑塊發生的風險明顯相關。在骨密度Q2區間中，OPG水平與動脈鈣化斑塊發生的風險明顯相關(P<0.05)。在骨密度Q3區間中，OPG、OC和CTX水平與動脈鈣化斑塊發生的風險明顯相關(P<0.05)。在骨密度Q4區間中，Ca、1,25(OH)2D、OPG、OC、CTX、PINP和BALP的水平與動脈鈣化斑塊發生的風險明顯相關(P<0.05)，見表4。

表4 血清骨代謝生物標志物與不同骨密度心腦血管動脈鈣化斑塊的相關性分析

3 討 論

本研究表明在老年人中，心腦血管動脈鈣化與骨密度減低和骨代謝生物標志物變化密切相關，骨密度與頸動脈和冠狀動脈鈣化斑塊的發生呈明顯負相關。以上研究結果提示骨密度的減低增加了動脈鈣化斑塊的形成，是心腦血管疾病發生的病理基礎。

在以前的研究中，骨密度降低已被證明與動脈粥樣硬化鈣化斑塊的發生有關[6-7]。關于骨密度與冠狀動脈鈣化斑塊的研究較多，而與頸動脈鈣化斑塊的研究較少。2020年的一項橫斷面研究比較了1 459例患者的臨床特征和骨密度，按照有無頸動脈鈣化和頸動脈鈣化斑塊將這些患者分為3組，結果發現，有血管鈣化的女性患者頸動脈粥樣硬化與骨密度呈負相關[8]。有研究探討了在非裔美國人中骨密度與動脈粥樣硬化鈣化斑塊之間的關系，使用單排和多排螺旋CT系統結合標準化掃描方案，對300例受試者進行了冠狀動脈、腹主動脈和頸動脈鈣化斑塊測量[3]。在調整了年齡和其他混雜因素后，觀察到骨密度的降低與動脈鈣化斑塊之間呈明顯的負相關。另一項橫斷面研究探討了892例年齡大于70歲的婦女的骨密度與動脈粥樣硬化鈣化斑塊之間的關系[9]，通過檢查椎體骨密度和冠狀動脈，頸動脈和主動脈的鈣化斑塊。在單因素分析中，有鈣化斑塊患者的骨密度低于無鈣化斑塊患者的骨密度。骨密度降低與3個部位血管床的鈣化斑塊之間均存在明顯的負相關。另一項橫斷面研究也證實了骨密度與動脈鈣化斑塊的發生呈負相關[10]。研究者測量了340例受試者的動脈鈣化斑塊負荷和骨代謝情況，觀察到隨著年齡的增長，動脈礦物質沉積活性明顯增加，而局部骨代謝是降低的，結果表明,骨密度降低與動脈粥樣硬化鈣化斑塊的發生風險相關。

以上結果顯示，骨密度與動脈鈣化斑塊的發生密切相關。有些研究結果不一致，可能是由于受到以下各種因素的影響，包括受試人群的多少、年齡的大小和動脈鈣化檢測方法的不同。以上這些研究主要在歐美國家進行，也有一項日本的研究，但國內的報道較少。

研究表明，血清OPG、OC和CTX等骨形成生物標志物可能在血管鈣化的發生中起著重要作用[11]，提示骨密度降低與血管鈣化的發生密切相關。有研究證明礦化標記物可以在動脈粥樣硬化斑塊中表達，且動脈粥樣硬化斑塊鈣化的形成過程涉及成骨細胞和破骨細胞樣動脈細胞，與骨形成生理過程有許多相似之處[12]。許多流行病學研究已經表明，OPG可以增加心腦血管疾病的發生風險。OPG通過阻斷NF-κB配體(RANKL)成為骨重塑的主要調節因子。最近一項研究表明，血清OPG水平是血管鈣化和動脈粥樣硬化進展的重要標志[13]。本研究還證明了血清OPG水平升高與骨密度不同四分位數的鈣化斑塊有關。也有不同的實驗結果，認為OPG可以減小動脈粥樣硬化病變的大小并抑制動脈壁鈣的沉積[14]。OC是骨礦化基質中含量最豐富的非膠原蛋白之一，OC能擴展骨骼的內分泌功能，具有明顯的骨外效應[15-16]。本研究還發現OC與動脈鈣化斑塊之間存在明顯的正相關。但其他研究也有不同的結論，有研究認為OC與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和冠狀動脈粥樣硬化無明顯影響[17]。造成差異的潛在原因可能包括OC測量方法、人群特征、種族和性別的差異，以及測量鈣化或動脈粥樣硬化的方法不同[18]。作為Ⅰ型膠原的降解標志物，CTX出現在內膜增生區域和晚期鈣化斑塊中[19]。泡沫細胞可以通過組織蛋白酶K介導動脈粥樣硬化鈣化斑塊的降解過程，有主動脈鈣化的患者血清CTX水平與沒有主動脈鈣化的患者相比，具有差異性[20]。本研究也發現，CTX水平的增高與動脈鈣化斑塊的存在有著密切的關系。

血管鈣化是心腦血管疾病重要的病理基礎，本研究證明了骨密度降低與血管鈣化斑塊之間存在著一定的聯系，為心腦血管疾病的防治提供了一條重要的思路。但本研究還存在一些局限性：(1)未隨訪骨密度的降低是否會影響動脈鈣化斑塊的發展；(2)未對骨密度降低與動脈鈣化之間的具體機制進行研究；(3)未探討骨密度降低后的治療是否能改善動脈鈣化斑塊的發展。

綜上所述，心腦血管動脈鈣化與骨密度減低的分子機制有待進一步研究，以獲取預測頸動脈和冠狀動脈鈣化斑塊發生風險的獨立因子。