針刺配合三階梯鎮痛治療癌性疼痛臨床療效與安全性的 Meta分析

羊璞,惠建榮,,3,王院春

(1.陜西中醫藥大學針灸推拿學院,咸陽 712000;2.陜西中醫藥大學附屬醫院,咸陽 712083;3.陜西省針藥結合重點實驗室,西安 712000)

癌性疼痛(簡稱“癌痛”)是中晚期癌癥患者常見的癥狀之一,統計顯示,癌癥患者疼痛的發生率為40%～70%[1],癌癥治療的進步延長了患者的生存時間,但癌痛困擾患者的時間也得到延長,并變得越來越普遍[2]。疼痛是影響癌癥患者生活質量的主要因素,盡管各種癌痛管理指南不斷出現,仍有 50%的患者沒有得到足夠的疼痛緩解[3],仍有45%的晚期患者會經歷中度到重度的疼痛[4],并且癌痛發生率在過去 40年中并未降低[5]。資料顯示,我國癌痛的發生率及未接受規范化鎮痛治療的比值較國際水平更高。目前癌痛的西醫治療以WHO的“三階梯”鎮痛原則為指導,結合各類“癌痛實踐指南”為主體,但這些方案存在局部疼痛控制不佳的問題。臨床研究[6]表明,普通針刺、電針、耳穴療法及穴位注射因其操作方便、安全有效、副作用小等優點,且國內已有針刺、耳針、穴位埋線相關療法的系統評價證實了其治療癌痛的有效性[7-8],但尚無針刺配合三階梯鎮痛與單純三階梯鎮痛對比的研究,因此本文依據循證醫學理論,搜集整理相關隨機對照試驗來評價針刺配合三階梯鎮痛治療癌痛的臨床療效和安全性,從而為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

計算機檢索中國知網期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WanFang)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學數據庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library數據庫中公開發表的針刺配合三階梯鎮痛治療癌痛的相關文獻。檢索時間設定為建庫至2020年1月。

1.2 檢索策略

中文檢索式為(“癌性疼痛”OR“癌痛”OR“腫瘤疼痛”)AND(“針灸”OR“針刺”OR“電針”OR“毫針”OR“耳針”OR“火針”AND(“隨機”)。英文檢索式為 (“cancer pain”OR“cancer-associated pain”OR“neoplasmrelated pain”OR“oncological pain”OR“tumorrelated pain”)AND(“acupuncture”OR“pharmacoacupuncture treatment”OR“acupoint”)AND(“randomized”)。

1.3 文獻納入標準

①研究對象為經病理組織學或細胞學確診并伴有癌性疼痛的腫瘤患者,年齡＞18歲。②治療組干預措施為針刺(體針、電針、耳針、火針)聯合三階梯鎮痛藥,可伴有基礎的西醫治療;對照組干預措施為三階梯鎮痛藥。③研究類型為隨機對照研究。④主要結局指標為疼痛緩解有效率。WHO分級法,CR為治療后完全無痛;PR為疼痛較前明顯減輕,睡眠基本不受干擾,能正常生活;MR為疼痛較給藥前減輕,但仍感明顯疼痛,睡眠仍受干擾,總有效率為 CR＋PR＋MR。數字疼痛分級法(numerical rating scale, NRS),CR為疼痛完全消失,療效指數為 91%～100%;AR為疼痛明顯緩解,療效指數為 61%～90%;PR為疼痛部分緩解,療效指數為31%～60%。總有效率=CR＋AR＋PR。次要指標為鎮痛起效時間、鎮痛持續時間、不良反應發生率。

1.4 文獻排除標準

①研究對象為癌癥術后疼痛患者;②重復發表;③試驗設計方案不合理;④臨床試驗方案無完整數據;⑤與作者聯系仍無法獲取全文。

1.5 篩選流程

將數據庫檢索到的文獻導入EndNote X9文獻管理軟件。篩選由2名研究人員分別進行,明確納入排除標準后,首先通過軟件去除重復文獻,然后閱讀標題和摘要進行初篩,而后閱讀全文進行再次篩選,結束后相互對照結果,如有不同結果,討論或通過邀請第三方解決。

1.6 納入文獻的質量評價

按照Cochrane協作網提供的Rev Man5.3軟件內置風險評估工具對納入文獻進行風險偏倚評估。評估的7項內容分別為隨機序列的生成、分配隱藏、對研究者和患者施盲、結果評價的施盲、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他風險偏倚。

1.7 統計學方法

使用Cochrane協作網提供的Rev Man5.3軟件對納入研究進行分析。使用卡方檢驗評估研究結果的統計學異質性,若P≥0.1或I2≤50%,則認為研究間無統計學異質性,選用固定效應模型;如P＜0.1或I2＞50%,認為研究存在異質性,選用隨機效應模型。研究間的臨床異質性較高通過亞組分析處理,如異質性仍高,則采用敏感性分析處理。計量資料選擇均數差(mean different,MD),當度量單位不同或方法不同時,使用標準化均數差(standardized mean different,SMD),計數資料選擇相對危險度(relative risk,RR)作為效應量,計算95%置信區間(confidence interval,CI)。繪制漏斗圖觀察是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索到中英文文獻1151篇,刪除重復文獻397篇。通過閱讀標題、摘要得到文獻59篇;閱讀全文根據納入排除標準后最終得到16篇[9-24]RCT文獻,文獻篩選結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本特征

納入16篇文獻,共計1140例患者,治療組578例,對照組562例。其中包括期刊文獻13篇[9,11-15,17,19,20,21-24],畢業論文 3篇[10,16,18],最大樣本量為 207例,最小樣本量29例,療程最短為5 d,最長為30 d。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價

納入文獻均提及隨機,5項[13,19-21,23]研究采取隨機數字表進行隨機,1項[15]研究按照就診入院順序進行隨機分組,1項[9]研究采用密封信封序列號進行隨機,其余研究均僅提及隨機,未具體說明使用何種隨機方法;其余研究未說明是否使用分配隱藏,從文章臨床設計來看,認為文獻均未采取盲法,存在高風險;3項[18,20,24]研究數據脫落,存在數據丟失的風險;納入文獻結局指標報告完整,報告內容與文章初始計劃相同,文獻選擇性報告偏倚和其他偏倚均不清楚。使用 Rev Man5.3軟件繪制質量評價圖(圖2、圖3)。

圖2 納入文獻的偏倚風險百分比圖

圖3 納入文獻的偏倚風險匯總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 疼痛緩解有效率

16項[9-24]研究均報告了疼痛緩解有效率,9項[9,12,15-19,23,24]研究使用 NRS評價疼痛緩解有效率,7項[10,11,13,14,20-22]研究使用 WHO分級法評價有效率。異質性檢驗I2=0%,P=0.48,使用固定效應模型。兩組疼痛緩解有效率比較差異有統計學意義[RR=1.21,95%CI(1.15,1.28),P＜0.00001]。針刺配合三階梯藥物與單純三階梯藥物相比,NRS法評定有效率差異有統計學意義[RR=1.16, 95%CI(1.08,1.24),P＜0.0001];WHO法評定有效率差異有統計學意義[RR=1.27,95%CI(1.17,1.38),P＜0.00001]。見圖4。

圖4 不同評價方法在疼痛緩解有效率的Meta分析

根據不同針刺方法進行亞組分析,12項研究為普通針刺＋對照組與對照組相比,差異具有統計學意義[RR=1.22,95%CI(1.08,1.24),P＜0.0001];2項研究為電針＋對照組與對照組相比,差異無統計學意義[RR=1.11,95%CI(0.99,1.25),P=0.07];2項研究為火針＋對照組與對照組相比,差異有統計學意義[RR=1.30,95%CI(1.11,1.51),P=0.0009]。見圖5。

圖5 不同針刺療法配合三階梯藥物疼痛緩解有效率的Meta分析

2.4.2 鎮痛起效時間

5項[10,12,13,21,23]研究報告了針刺配合三階梯鎮痛藥物的鎮痛起效時間。異質性檢驗結果(I2=35%,P=0.19),使用固定效應模型。研究使用了不同的度量單位,2項[12,21]研究使用分鐘進行計量,3項[10,13,23]研究使用小時計量,故選用SMD進行合并,結果顯示兩組差異具有統計學意義[SMD=﹣0.83,95%CI(﹣1.06,﹣0.60),P＜0.00001]。根據不同針刺方法進行亞組分析,4項研究為普通針刺＋對照組與對照組相比,差異具有統計學意義[SMD=﹣0.78,95%CI(﹣1.02,﹣0.53),P＜0.00001];1項研究為電針＋對照組與對照組相比,差異有統計學意義[SMD=﹣1.15,95%CI(﹣1.77,﹣0.53),P=0.0003]。見圖6。

圖6 針刺配合三階梯鎮痛藥鎮痛起效時間的Meta分析

2.4.3 鎮痛持續時間

5項[10,12,13,21,23]研究報告了針刺配合三階梯鎮痛藥物的鎮痛持續時間,異質性檢驗結果(I2=0%,P=0.78),使用固定效應模型。研究間使用了不同的度量單位,1項[23]研究使用天數作為時間計量單位,其他研究均以小時為單位,使用SMD進行合并,結果顯示兩組差異有統計學意義[SMD=0.64,95%CI(0.41,0.87),P＜0.00001]。按照不同針刺療法進行亞組分析,4項研究為普通針刺＋對照組與對照組相比,差異有統計學意義[SMD=0.66,95%CI(0.42,0.91),P＜0.00001];1項研究為電針＋對照組與對照組相比,差異無統計學意義[SMD=0.51,95%CI(﹣0.07,1.09),P=0.08]。見圖7。

圖7 針刺配合三階梯藥物鎮痛持續時間的Meta分析

2.4.4 不良反應發生率

10項[10,13-18,22-24]研究報告了治療組與對照組不良反應發生情況,異質性檢驗結果(I2=85%,P＜0.00001),選用隨機效應模型,結果發現針刺聯合三階梯藥物不良反應發生率明顯低于單純使用三階梯鎮痛藥物,差異有統計學意義[RR=0.46,95%CI(0.31,0.67),P＜0.0001]。按不同針刺方法進行亞組分析,9項研究為普通針刺＋對照組與對照組相比,差異有統計學意義[RR=0.46,95%CI(0.30,0.70),P=0.0003];1項研究為電針＋對照組與對照組相比,差異具有統計學意義[RR=0.44,95%CI(0.29,0.66),P＜0.0001]。研究間異質性高,通過逐一剔除文獻的方式進行敏感性分析,發現對研究結果未產生明顯影響,提示結果穩定,可信度較高。見圖8。

圖8 不同針刺配合三階梯鎮痛藥不良反應發生率的Meta分析

2.4.5 發表偏倚

以針刺配合三階梯藥物組與對照組的疼痛緩解有效率對比繪制漏斗圖,可見形狀呈倒漏斗形,且漏斗圖不對稱,見圖9,提示其存在發表偏倚的可能。

圖9 針刺治療癌痛疼痛緩解有效率的漏斗圖

3 討論

癌痛屬于中醫學“痛癥”范疇,其病因病機為“不通則痛”和“不榮則痛”[25],產生的原因分為虛實兩類,實者為氣血運行不暢,阻滯經絡;虛者為氣血虧虛,濡養不能[26]。針刺療法可疏通經絡,調和氣血,調整臟腑陰陽平衡,同時具有扶正祛邪、補虛瀉實的雙向調節作用[27-28]。對于癌痛的治療,WHO推廣的“三階梯”鎮痛原則和NCCN推行的“成人癌痛指南”在控制癌痛及提高患者生活質量方面起到了很大的作用[29],但當方案內藥物沒有達到預期疼痛緩解效果時,沒有切實可行的補足方法,同時還缺乏對于癌痛的局部處理方案,使得癌痛緩解的總體療效降低,針刺治療癌痛具有安全、高效、毒副作用小及無成癮性等優勢,且疼痛性疾病為針刺的適應證之一,給予臨床治療癌痛更廣闊的思路和更全面的治療方案選擇。

本研究以針刺聯合三階梯藥物與單純三階梯藥物治療癌痛的疼痛緩解有效率、鎮痛起效時間、鎮痛持續時間、不良反應發生率作為指標進行對比分析,研究結果顯示,針刺聯合三階梯藥物治療癌痛可有效減輕疼痛癥狀、縮短鎮痛起效時間,延長鎮痛持續時間,并且安全性好,不良反應發生率低。

本研究對納入文獻使用的主穴進行統計,共計 50個腧穴,使用頻次較高的穴位為足三里(10)、合谷(9)、阿是(9)、內關(6)、三陰交(6),以調脾胃、治血氣的經穴為主。該結果與唐翠娟等[30-31]通過數據挖掘研究針刺治療癌痛的選穴規律結果一致。由此認為針刺癌痛穴位選取特點為特定穴為主,以痛為腧,同時結合辨證取穴。合谷為大腸經原穴和四關穴之一,為治痛要穴;足三里為足陽明胃經的合穴,有調理脾胃、化痰開竅之功,為治本基礎穴位;內關為八脈交會穴、心包經絡穴,與原穴相配共奏鎮靜止痛之功;三陰交為三陰經交會之地,同時調節肝、脾、腎三臟功能,扶助正氣;阿是穴以痛為腧,為治標之穴,現代研究[29]表明,刺激阿是穴可下調疼痛部位的炎癥介質表達,抑制脊髓后角神經元表達,抑制破骨細胞和成骨細胞細胞活性,從而提高局部痛閾。

本研究納入的文獻有9篇[10,11,12,14,16-18,22,24]未對隨機方法進行描述,僅出現隨機字樣,造成選擇性偏倚;納入文獻缺乏對分配隱藏和盲法的使用,存在測量偏倚的可能;各指標中納入文獻中的病種類型不一,針刺干預方法和穴位選擇也存在差異,提示在今后的研究中,應針對不同類型腫瘤的疼痛采用相應的治療方法,以提高針刺治療癌痛的臨床療效及針對性;同時本研究雖然使用了較為全面的檢索策略,使用了主題詞與自由詞相結合的方法,但仍存在漏檢的可能。

綜上,現有臨床研究在一定程度上證實了針刺聯合三階梯療法治療癌痛優于單純三階梯鎮痛療法,但納入文獻存在的部分局限性及偏倚風險,所以上述結論仍需謹慎對待。因此,在日后的研究應致力于開展多中心、大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗,盡量參照STRICTA聲明和CONSORT聲明[32]設計和報告臨床試驗,以提高針刺在癌痛治療的證據質量水平。