馬方綜合征發病機制的研究進展

【摘要】 馬方綜合征（MFS）屬結締組織病變，且極為罕見，患者最主要的癥狀特征表現為起病早、發展速度快。MFS病人一旦不能及時處理，可能會慢慢發展為主動脈瘤樣擴張，進而導致周圍解剖結構發生破壞，從而增加了猝死幾率。目前通過臨床診斷可以改變病人的疾病進展，但仍無法根治，且再次手術率高。但近年來，人們已經在基因水平、RNA水平、信息通道、調節因子，以及細胞表型等方面對MFS的病因開展了大量研究，并試圖發現關鍵的治療靶點。

【關鍵詞】馬方綜合征;發病機制;研究進展

【中圖分類號】R442.8 ??【文獻標識碼】A?? 【文章編號】2026-5328（2021）11--01

1.發病機制

當前，在臨床上還沒有發現MFS的大分子原因，而引起本病最主要的因素則是十五號染色體上的FBN1。此外，尚有其他致病原因，如TGFBR1和TGFBR2。張瑾瑾等人認為，FBN1突變導致TGF-β的活性和信號轉導紊亂，從而引起纖維蛋白原1的合成質量和數量降低，從而干擾小纖維聚集，并產生結締組織過伸，從而產生載體相關的表型特征，如主動脈擴張。通過百分之九十的MFS患者中檢查到FBN1具有突變特性，而其余的百分之十則不能顯示出FBN1致突變。不過，根據有關統計資料表明，只有百分之十二的FBN1基因突變的病人中具有MFS。FBN1基因型與MFS表型的關系是復雜的。陳麗等認為FBN一的FBN一特用突變數據庫（UMD-FBN1）中收錄了二千多種和MFS有關的突變位點。其中突變分為點突變、簡略節略性突變、插入變異和剪接突變。結果，三分之二的人突變成為了錯義變種人，約占所有報告的無意義突變的10%，除新生兒MFS外，無明顯的突變熱點。

2.基因表型

2.1骨骼系統

MFS發生最重要的癥狀就是長骨不平衡過度生長和韌帶疏松，以上癥狀主要發生于孩童。由于肋骨生長過度而導致肋骨受壓，從而導致通MFS胸部發生畸形，進而形成雞胸或漏斗胸。如果患者的脊柱側彎不嚴重，MFS患者的上肢和下肢會過度生長，上下肢的比例會下降，上肢跨度/高度超過 1.05，但百分之六十的 MFS 患者有胸部腰椎側彎。在嚴重的情況下可能會導致下背部疼痛或呼吸受限?；加蠱FS的成年人中下腰痛的發生率是普通人群的三倍。MFS患者可能有正常的關節或攣縮，手指細小，關節松弛，斯坦伯格和沃克-默多克的手腕會有癥狀;踝關節內部移位導致足弓塌陷，導致扁平足，通常伴有膝關節和髖關節異常;顱面特征主要表現為顱骨狹窄、眼球凹陷、眼瞼斜交成形術、顴骨扁平、下頜骨回縮。

2.2心血管系統

MFS最常見的并發癥有心血管病改變，主要癥狀為肺動脈、二尖瓣鈣化、正中血管擴大以及夾層。由左心室的微細血流影響正中血管壁。而主動脈的根部疾病也是MFS發生和死亡的主要因素。MFS毛細血管壁的正常結締組織逐漸出現正中血管壁彈力纖維的病理伸長，順應性減少，堅固性增大。主動脈根部逐漸擴大。而未經診斷的MFS，通常也與主動脈夾層相關。張強等認為主動脈夾層的原因包括：主動脈竇口徑超過了5cm、主動脈根急速擴大、升主動脈的擴張超出了主動脈竇。包括成年男子，以及成年女子，有主動脈夾層家族史。而主動脈夾層也可出現在身體各種部位，如腹主動脈、降主動脈、升主動脈。MFS 也可能與非特異性癥狀有關，例如二尖瓣和三尖瓣脫垂。 如果主動脈根部解剖關閉冠狀動脈的開口，就會發生心肌梗塞。在MFS中，瓣膜異常在年齡較小的兒童中更為常見，但在成人中，主要是由于主動脈并發癥，肺部并發癥不太常見。MFS患者二尖瓣脫垂發生率較高，且隨年齡增長而增加。非腱斷裂或感染性心內膜炎可加重二尖瓣功能不全，40% ～ 54%的MFS與二尖瓣脫垂有關。

2.3視覺系統

閔心平認為MFS主要包括視網膜脫離（0.78%）、近視（28%）、雙側晶狀體異位（36%-49%），如果懸吊韌帶的纖維斷裂，孩子就會有晶狀體異位。MFS病人近視的主要原因是視網膜脫離的風險增加。眼軸延長息息相關，要想有效預防兒童時期的近視，就必須要做到早發現，早治療，及時矯正，若孩子年齡超過12歲后治療視力無法得到有效矯正。

3.治療方法

石娟等認為MFS通過手術和阻滯劑治療。患者的再手術率很高，從病因上看，這兩種治療方式都不能預防疾病的發生，通過了解病因，可以有效為患者制定適合的治療靶點。當前，病因學研究涉及的層面和角度內容較多，包括（細胞、蛋白質、RNA、基因），但整體病因學尚不清楚，并且各種治療方法也存在一定的局限性。貢鳴等研究人員為了獲得心血管平滑肌細胞的表型和基因型，采用誘導多能干細胞技術建立體外MFS-IPSC血管模型。該模型涵蓋了MFS患者主動脈的主要病理改變，包括TGF-β信號通路缺陷、細胞外基質降解、FBN1異常等。研究人員將使用CRISPR和其他技術在體外模型中分析MFS的分子機制，確定新的治療靶點（Krippel-like factor 4），并基于這些靶點對這些靶點做出反應。

3.結語

綜上所述，往后臨床可以加強對iPSC技術的探討，這樣可以得到一個更全面的人體細胞模型，讓患者在體外條件下真實反映MFS開始時不同組織和細胞的不同病理生理特征，準確找到治療的主要靶點，它提供了MFS患者分析一個很好的基礎。在細胞類型的各種遺傳特征的基礎上，有可能開發出完全阻斷靶點的高度特異性和選擇性藥物。進而采取藥物遺傳學手段來精確的治療各種基因型的MFS患者，提高MFS患者的治療成功率。

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作者簡介：李佩駿，男，1995年2月，土家族，湖南常德，研究生在讀，住院醫師，贛南醫學院，341000，研究方向：罕見病研究

贛南醫學院研究生創新專項資金項目：馬凡綜合征精準診療及其的基因檢測試劑盒研發項目編號，YC2020-X009

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