早產兒臍帶血25（OH）D水平與嬰兒期呼吸道感染的關系研究

侯秋英 劉玨 朱雯*

急性呼吸道感染是兒童時期最常見的疾病之一［1］。由于兒童尤其是嬰兒期的免疫系統(tǒng)發(fā)育不夠完善，呼吸道功能尚不成熟，易發(fā)生反復感染，可影響身心健康。有研究表明，當患兒血清維生素D 水平降低，機體免疫水平下降，易引發(fā)呼吸道感染，補充維生素D 后可降低其發(fā)生率［2］。血清25（OH）D 水平是評價維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標，早產兒普遍存在維生素D 缺乏現(xiàn)象，目前臨床常見方法是統(tǒng)一常規(guī)劑量補充，但可能存在不足或過量。因此，作者依據(jù)早產兒臍帶血25（OH）D 水平進行分組，比較兩組患兒在1 月齡、6 月齡時血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平，并隨訪在嬰兒期（出生后1 年）呼吸道感染發(fā)生比例及次數(shù)，探討早產兒臍帶血25（OH）D 水平與嬰兒期呼吸道感染的關系研究，為早產兒維生素D 的合理補充提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院新生兒科2017 年1 月至2019年1 月收治的160 例早產兒（28 周＜胎齡＜37 周）進行前瞻性研究。按照臍帶血25（OH）D 水平，25（OH）D＜20 ng/ml 的76 例為試驗組，25（OH）D ≥20 ng/ml的84 例為對照組，均按照常規(guī)量補充維生素D。兩組患兒出生季節(jié)、孕母年齡、分娩方式、出生胎齡、出生體重、性別、喂養(yǎng)方式等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。母親孕期妊娠并發(fā)癥、孕期用藥病史、分娩期激素使用史等差異也無統(tǒng)計學意義。納入標準：符合適于胎齡早產兒（28 周＜胎齡＜37 周）。排除標準：嚴重先天性心臟病、支氣管肺部結構發(fā)育異常、母親患有影響胎兒免疫功能疾病等。入組患兒家屬均知情維生素D 個體化治療并簽署知情同意書，同時經醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 研究方法 （1）臍帶血25（OH）D 水平檢測：由產科醫(yī)生在出生時抽取的2 ml 臍帶血行25（OH）D 檢測，采用羅氏公司試劑盒（產品編號：YZB/GER6034-2014），按照試劑盒操作說明采用電化學發(fā)光法測定。判斷標準：血清25（OH）D ≥30 ng/ml 為維生素D 充足，20 ng/ml ≤血清25（OH）D＜30 ng/ml 為維生素D 不足，10 ng/ml ≤血清25（OH）D＜20 ng/ml 為維生素D 缺乏，＜10 ng/ml 為嚴重缺乏［3］。（2）免疫球蛋白水平檢測：兒科門診護士在患兒1月齡及6月齡復診時采集靜脈血2 ml，行血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 水平檢測，用速率散射比濁法測定。（3）維生素D 補充方法：參照我國2015 年《維生素D 缺乏及維生素D 缺乏性佝僂病防治建議》，早產兒生后即開始補充維生素D 800 IU/d，3 個月后改維生素D 400 IU/d 補充至2 周歲［4］。（4）隨訪：建立標準化調查問卷表，專人電話隨訪兩組出生后1 年內的上、下呼吸道感染次數(shù)。呼吸道感染診斷標準參照第8 版《諸福棠實用兒科學》，以出現(xiàn)鼻塞流涕、發(fā)熱、咽痛、咳嗽等為診斷依據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件包。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩兩比較時采用兩獨立樣本t檢驗；對于非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)表示，兩兩比較時采用秩和檢驗。計數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般情況比較 見表1。

表1 兩組患兒一般情況比較（±s）

表1 兩組患兒一般情況比較（±s）

項目 試驗組（n=76） 對照組（n=84） t/χ2 值 P 值母親年齡（歲） 28.93±6.01 28.58±6.17 0.259 ＞0.05出生體質量（g） 1989.5±346.61 2018.7±391.76 0.715 ＞0.05出生胎齡（周） 31.57±1.48 32.13±1.63 0.389 ＞0.05剖宮產［n（%）］ 42（51.8） 43（54.4） 0.021 ＞0.05男［n（%）］ 49（60.4） 47（59.5） 0.176 ＞0.05 1 min Apgar 評分（分） 6.97±1.32 7.09±1.26 0.231 ＞0.05 5 min Apgar 評（分） 8.16±1.26 8.23±1.21 0.067 ＞0.05母乳喂養(yǎng)［n（%）］ 61（80.3） 67（79.8） 0.273 ＞0.05

2.2 兩組患兒臍帶血25（OH）D 水平分布情況 兩組患兒臍帶血25（OH）D 水平充足18 例（11.25%）、不足66 例（41.25%）、缺乏65 例（40.62%）、嚴重缺乏11 例（6.87%）。

2.3 兩組患兒1 月齡及6 月齡血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 水平比較 見表2。

表2 兩組患兒1月齡及6月齡血清免疫球蛋白水平比較［U/ml，（±s）］

表2 兩組患兒1月齡及6月齡血清免疫球蛋白水平比較［U/ml，（±s）］

組別 n 1 月 6 月IgA IgG IgM IgA IgG IgM試驗組 76 0.12±0.03 5.02±1.06 0.44±0.06 0.21±0.05 3.86±0.63 0.51±0.07對照組 84 0.15±0.04 6.13±1.12 0.56±0.21 0.28±0.07 5.14±0.81 0.52±0.16 t 值 3.012 2.465 0.317 2.981 2.168 0.423 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.4 兩組患兒嬰兒期上、下呼吸道感染例數(shù)及次數(shù)比較 試驗組患兒在嬰兒期上、下呼吸道感染例數(shù)及次數(shù)均明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒嬰兒期上、下呼吸道感染例數(shù)及次數(shù)比較（±s）

表3 兩組患兒嬰兒期上、下呼吸道感染例數(shù)及次數(shù)比較（±s）

組別 n 上呼吸道感染 下呼吸道感染例數(shù)［n（%）］ 次數(shù)（次） 例數(shù)［n（%）］ 次數(shù)（次）試驗組 76 64（84.2） 3.75±0.67 39（51.3） 2.56±0.29對照組 84 48（57.1） 2.41±0.35 20（23.8） 1.67±0.21 t/Z 值 5.107 3.764 6.792 1.931 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

呼吸道感染是兒童的常見多發(fā)病，常表現(xiàn)為鼻塞流涕、發(fā)熱、咳嗽等癥狀，多由病原體感染引起，若反復發(fā)作，會影響兒童的體重、身高發(fā)育及心理健康，可能造成嚴重的影響。其發(fā)病機制復雜，主要與免疫缺陷、微量元素、維生素缺乏等有關，目前認為患兒機體免疫力低是主要致病因素。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可導致免疫功能低下，可能是兒童發(fā)生急性呼吸道感染，特別是反復感染的重要原因之一［6］。

維生素D 為人體代謝和健康必需的營養(yǎng)素，其活性代謝產物除對骨骼和鈣代謝有作用，既往研究證實維生素D 水平與佝僂病的發(fā)生關系密切，近年來研究發(fā)現(xiàn)其還與免疫調節(jié)密切相關。血清25（OH）D 是維生素D 在體內最豐富及穩(wěn)定的代謝產物，反映體內維生素D 營養(yǎng)狀況的可靠指標，國際公認為維生素D 缺乏的敏感檢測指標。因胎兒不能產生內源性25（OH）D，完全依賴于母親的轉移，且維生素D 經胎盤傳播主要發(fā)生在妊娠晚期，所以早產兒維生素D 缺乏的風險較高。本研究通過檢測臍帶血25（OH）D 來了解早產兒出生時維生素D 水平的差別，結果發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏占47.5%，不足占41.25%，說明早產兒出生時已普遍存在不足與缺乏，與國外流行病學調查基本一致［7］。

目前，許多組織，包括美國兒科學會（400 IU/天）、醫(yī)學研究所（IOM）、內分泌學會和歐洲小兒胃腸病、肝病和營養(yǎng)學會（800～1000 IU/天）均建議為早產兒和足月新生兒補充維生素D，IOM 建議根據(jù)骨骼健康和礦化情況，建議維生素D 濃度為50 nmol/L［8］。如補充量偏低，較足月兒更易發(fā)生維生素D 缺乏性疾病如佝僂病、喉痙攣、喉軟骨發(fā)育不良等疾病。常規(guī)劑量口服不易過量，國內外維生素D 過量或中毒多為個案報道，由于大劑量誤服引起多見。我國2015 年“維生素D 缺乏及為維生素D 缺乏性佝僂病防治建議”中則指出，高危人群（如早產兒、低出生體重兒、雙胎）出生后即應補充維生素D 800～1000 IU/d，3 個月后改為400 IU/d［4］。CHO 等［9］研究發(fā)現(xiàn)在極低出生體重＜1500 g 的嬰兒早期住院期間，每天攝入800 IU 維生素D 對改善維生素D 狀況的安全性和有效性。參照上述標準，因此本研究入組早產兒出生后即予維生素D 800IU/d 治療，維持至出院后3 個月，后改為維生素D 400 IU/d 補充至隨訪結束1 周歲，并建議繼續(xù)補充至2～3 周歲。

維生素D 不僅是鈣、磷代謝的調節(jié)劑，也是重要的免疫功能調節(jié)劑，在調節(jié)體液免疫和細胞免疫中發(fā)揮重要作用，能誘導多種炎癥細胞表達及趨化，增強對細菌的吞噬，減少促炎因子產生，調節(jié)免疫炎癥反應，提高免疫功能及阻止感染發(fā)展。維生素D 刺激調節(jié)性T細胞的發(fā)育和功能，以抑制對過敏原和感染等環(huán)境因素引起的不當Th1 和Th2 反應，減輕氣道炎癥反應。同時維生素D 對呼吸道的影響在對小鼠emleryo 的研究中也已得到證實，維生素D 缺乏導致TGF-B1 和TGF-B 受體表達降低。產后8 周時，小鼠氣道阻力和氣道平滑肌質量明顯增加，肺實質體積密度和肺泡間隔體積較低，支氣管肺泡灌洗液中TGF-B 水平降低［10］。

免疫球蛋白能夠反映機體免疫功能的高低。當呼吸道發(fā)生感染時，IgA 首先升高，能在中央免疫系統(tǒng)作用發(fā)揮前即自行免疫應答，IgG 在機體感染后，能提高單核-巨噬細胞的吞噬功能，中和細菌毒素。而IgM 在機體免疫反應中出現(xiàn)最早，抗感染作用強，機體感染后IgM 水平通常無明顯變化。黃愛萍［11］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏佝僂病患兒中，免疫球蛋白（IgG、IgA）降低及T 淋巴亞群減少，容易引起呼吸道感染性疾病，本研究結果與其一致。本研究通過比較兩組患兒1 月齡及6月齡時免疫球蛋白水平，發(fā)現(xiàn)試驗組患兒1 月齡及6 月齡時IgA 及IgG 水平明顯低于對照組，而兩組患兒IgM水平無明顯差異。同時隨訪兩組患兒嬰兒期（出生后1年內）發(fā)生上、下呼吸道感染發(fā)生比例及次數(shù)并進行比較發(fā)現(xiàn)，試驗組患兒嬰兒期呼吸道感染發(fā)生比例及次數(shù)均明顯高于對照組，與相關報道的臍帶血清25（OH）D水平低與嬰兒呼吸道感染增加有關相一致［12］。說明早產兒臍帶血25（OH）D 水平與其在嬰兒期的免疫水平及呼吸道感染具有相關性。提示不同早產兒之間維生素D 水平本身存在差異，如統(tǒng)一按照常規(guī)量補充維生素D，可能導致部分患兒在嬰兒期仍存在維生素D 缺乏。

由于本研究無后續(xù)進行血清25（OH）D 的檢測評估，存在一定局限性。建議有條件的單位可在早產兒出生時行臍帶血25（OH）D 水平檢測，如維生素D 缺乏患兒建議出生后前3 個月適當提高維生素D 補充量至1000 IU/d，后期在必要時進行監(jiān)測并個體化補充維生素D，可以減少維生素D 缺乏的發(fā)生率，提升免疫功能，促進兒童健康成長。