磁共振軸突定向彌散和密度成像技術評估帕金森患者小腦微結構變化

馬東輝，劉存存，黃小盼，王 敏，謝 超，王 紅

1新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院影像中心，新疆 烏魯木齊830000；2新疆醫(yī)科大學第七附屬醫(yī)院影像中心，新疆烏魯木齊830000

帕金森病（PD）屬于人類α-突觸核病［1］，其特征是神經變性和α-突觸核蛋白的廣泛聚集，傳統(tǒng)上被認為是一種“經典”的基底節(jié)疾病，因為黑質致密部的多巴胺能細胞最明顯的病理表現部位［2］。而近期研究提示小腦也存在PD樣病理改變［3-4］，在小腦深核和鄰近白質束有中到重度的聚集病理［5］，小葉的受累較輕。

彌散磁共振成像在微米尺度上探測組織結構的獨特能力已被證明在臨床診斷和研究的許多領域都是有用的。在臨床研究中，擴散張量成像（DTI）長期以來一直是一種重要的工具，在廣泛的神經和心理疾病中產生了許多見解［6］。之前有學者應用DTI 技術測量PD患者齒狀核的相關參數，結果發(fā)現PD組病灶側小腦齒狀核FA值減低、ADC值升高［7］，因此證明PD患者齒狀核產生了一定的改變。然而，解釋DTI參數估計，例如反映神經元密度、纖維定向分散、軸突直徑和髓鞘形成程度的FA是困難的［8］。因FA變化是非特異性的，故使用此參數來推斷病理變化是有限的。現代掃描儀具有比常規(guī)DTI方案更強的彌散加權的數據采集（b值達2000～3000 s/mm2），目前在臨床環(huán)境中是可行的。近年來，以臨床上可行的數據獲取為明確目標的生物物理模型顯著增加［9］，軸突定向彌散和密度成像（NODDI）［10］就是此類生物物理模型之一，是目前比較流行的模型。NODDI技術被提出用來克服DTI參數非特異性變化的限制［11］，該技術能夠提供特異性更強的指標來反應神經元樹突與軸突的變化，在國外已被廣泛應用于中樞神經系統(tǒng)疾病的研究［8］，但目前并無針對帕金森小腦具體微結構變化的研究。本研究運用NODDI技術來量化分析PD患者齒狀核微結構的變化來研究NODDI對PD患者的臨床診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月～2020年6月經我院確診為PD、且行NODDI檢查的35例患者為PD組，同時選擇健康者20例為對照組。納入標準：符合《帕金森治療指南（2018年版）》［12］診斷標準；經常規(guī)掃描未發(fā)現腦水腫、血腫、梗塞灶等異常者。排除標準：MRI檢查禁忌者；合并有其他顱內疾病者。PD組男性21例，女性14例，年齡67.79±10.00 歲；對照組男性12 例，女性8 例，年齡65.52±11.87歲。本研究受試者均在評估之前簽署知情同意書，且通過倫理委員會審查批準。

1.2 檢查方法

所有MR圖像都是在3.0 T系統(tǒng)上獲得的。自旋回波平面成像擴散加權方案由2 個b 值（1000 s/mm2和2000 s/mm2）沿前后相位編碼方向的32個均勻分布方向組成。序列參數如下：重復時間3000 ms，回波時間90 ms，矩陣128×128，視野200 mm×231 mm×119 mm，層厚2.43 mm，間隔5 mm，總掃描時間8.96 min，掃描后自動生產校成序列。將切片定位以覆蓋整個小腦齒狀核核和白質區(qū)域，在全部3個正交視圖（軸向、矢狀和冠狀）中目視檢查所有數據集。沒有數據集有嚴重的偽影。

1.3 數據處理

將掃描的原始圖像傳入后處理工作臺，將彌散峰度成像序列的圖像通過Spin及dcm2nigui軟件進行分離、格式轉換，接下來，使用NODDI Matlab R2013a執(zhí)行圖像分析得到細胞內體積分數（VIC）圖、取向彌散指數（ODI）圖和各向同性隔室體積分數（VISO）圖。

1.4 感興趣區(qū)（ROI）的分析

ROI的選取由2名神經放射科醫(yī)師共同測量，他們對受試者的病情狀況不了解。在雙側齒狀核、雙側小腦半球白質顯示最清晰、最大部分層面取大小一致、雙側對稱的圓形ROI，避免偽影干擾測量值，同側齒狀核取3個ROI計算平均值為該側測量值，小腦白質同層面ROI測量3次取平均值為該側測量值。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計量資料中，符合正態(tài)性分布的用均數±標準差描述；組間比較時，對滿足正態(tài)性、方差齊的資料行兩獨立樣本t檢驗，對不滿足方差齊的則行矯正t檢驗或非參數檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。計數資料以率表示。用接受者操作特征（ROC）曲線評估診斷價值，曲線下面積越接近1.0，檢測方法真實性越高；等于0.5時，真實性最低，無應用價值。

2 結果

2.1 PD組與健康對照組各參數之間比較

PD組小腦齒狀核雙側VIC值、ODI值、小腦白質雙側VIC值與對照組相比顯示減小（P＜0.05，表1），小腦白質雙側ODI值與對照組相比顯示增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 NODDI參數齒狀核VIC及ODI對PD患者的診斷價值比較

ROC曲線分析顯示，齒狀核左、右側VIC診斷PD患者的AUC為0.743、0.767，齒狀核左、右側ODI診斷PD患者的AUC為0.891、0.694（圖1、表2）。

2.3 后處理圖像

雙齒狀核、白質感興趣區(qū)（圖2A～C）、雙側齒狀核、白質Vic圖（圖2D）、雙側齒狀核、白質ODI圖（圖2E）、雙側齒狀核、白質Viso圖（圖2F）。

3 討論

人們對能夠更準確地描述人腦中潛在的生物微結構的新型多間隔擴散成像模型的興趣與日俱增［13］。NODDI是一種通過模擬腦組織的3個分區(qū)來探測軸突(即軸突和樹突)的微觀結構的擴散磁共振成像技術，產生了3個指標來量化細胞外液的體積分數（VISO），以及描述在細胞外液的影響被去除后的ODI和VIC［14］。

NODDI可以用來了解PD中發(fā)生的特異性神經變性，具有良好的前途。在應該增加細胞外液的神經退行性變的情況下，VISO預計會增加［15］。白質中ODI的增加對應于軸突分散程度的增加，這可能表明白質束中的軸突組織紊亂，而灰質中ODI的減少可能表明樹突變薄。同樣地，VIC在灰質中較低，在白質中較高，并能檢測到神經突起密度的變化。這種細胞內組織分裂成軸突的分散和密度是NODDI所獨有的。

既往有研究運用DTI觀察PD患者小腦白質破壞情況［16］；也有研究使用與任務相關的功能磁共振成像發(fā)現PD患者的小腦活動或連接異常［17］。本研究顯示，雙側小腦齒狀核、白質VIC及ODI均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），PD組雙側小腦齒狀核、白質VIC與對照組相比均較減低，表明軸突變薄和神經變性。PD組白質ODI值增加，可能與小腦白質束中的軸突組織紊亂、變性和分散，增加了組織結構的復雜性有關。本研究結果與既往研究結果相一致，都證實PD 患者小腦的結構發(fā)生了變化。神經元的丟失及組織結構的破壞會促使膠質的增生造成纖維束結構發(fā)生紊亂及水分子擴散傾向于各向異性［18］，因此FA值會有所降低，而ODI的減少被認為反映了樹突長度和棘突數量的減少。取向離散度是決定FA值的最重要因素，軸突密度起著不可忽視的作用，反映神經元密度、纖維定向分散、軸突直徑和髓鞘形成程度，進一步提示軸突密度可能是比FA更敏感的病理標志，并可能在FA之前突出脫髓鞘的早期跡象。盡管PD 患者表現出DTI 參數（FA 和MD）異常，但與用NODDI參數識別出的更廣泛的異常相比，缺陷更多地受到限制。因此，與高階NODDI參數相比，DTI似乎提供的靈敏度較低［19］。NODDI通過模擬腦組織的三個分區(qū)來探測小腦的微結構變化，擴展了傳統(tǒng)的DTI措施。此外，NODDI可以表征齒狀核和白質中樹突和軸突的微觀結構［20］，因此，提供了有關病理變化的信息，這些變化比常規(guī)齒狀核測量所提供的更為具體。因此，使用這些高階擴散模型進行準確的組織估計可以檢測到齒狀核中神經元丟失之前的神經突結構變化。ROC曲線分析顯示，雙側齒狀核VIC值、左側齒狀核ODI值的AUC曲線下面積分別為0.743，0.767，0.891，均大于0.7且小于0.9，提示對PD具有一定的診斷準確性（P＜0.05），且可以得出診斷價值大小：齒左ODI＞齒右VIC＞齒左VIC。對于檢測PD中的齒狀核異常，NODDI似乎比DTI參數更敏感。ROC曲線分析的結果進一步證明了這一點，該結果表明ODI及VIC使診斷的預測準確性最大化。

表1 PD 患者與對照組小腦齒狀核及白質擴散參數的比較Tab.1 Comparison of cerebellar dentate nucleus and white matter diffusion parameters between patients with PD and control group(Mean±SD)

圖1 PD患者雙側齒狀核的VIC、ODI的ROC曲線圖Fig.1 ROC curves of VIC and ODI of bilateral dentate nucleus in patients with PD.

表2 齒狀核診斷PD的ROC診斷Tab.2 Diagnosis of dentate nucleus ROC diagnosis of PD

圖2 男，57歲，PD患者，左上肢不自主抖動2年余Fig.2 A 57-year-old male PD patient,The left upper limb has been shaking involuntarily for more than 2 years.

很可能小腦在PD中起的作用，包括病理和代償作用［21］。然而，目前的結果是非常有限的；需進行進一步的研究來澄清小腦具體所發(fā)生的病理改變。本研究存在一些不足之處。首先，選取的樣本量數量有限，使用NODDI建立轉基因變性的證據需要大規(guī)模的多中心研究。第二，本研究沒有評估PD的臨床亞型和非運動癥狀。此外，PD患者可能同時存在另一種神經退行性病變，如阿爾茨海默病。這些發(fā)現可能導致PD的臨床異質性。因此，未來的MRI研究應該評估PD的臨床亞型和非運動癥狀，并將結果與其他生物標志物的結果結合起來。第三，有必要對人類PD患者進行尸檢，以了解NODDI參數與病理數據之間的關系。

綜上，NODDI可以比傳統(tǒng)的DTI更敏感地檢測PD患者的小腦微觀結構變化。異常可能反映路易相關的病理，這是PD的一個標志，如果有敏感的檢測方法，可以作為早期診斷和客觀評估其后續(xù)進展的生物標志物。